Limonene (4-isopropenyl-1-methylcyclohexene) è un idrocarburo monoterpenico, tra i più frequenti reperibili nel regno vegetale, sintetizzato naturalmente da vegetali attraverso un procedimento con geranil pirofosfato. 

Ha due isomeri ottici: 

• d-limonene   
• l-limonene, liquido trasparente leggermente giallo con un gradevole profumo di limone che viene prodotto a livello industriale dalla spremitura a freddo di polpa e bucce di agrumi in genere essiccate o con procedimenti meccanici di vaporizzazione tipo Soxhlet. 

Per le sue caratteristiche olfattive e la sua ampia disponibilità in natura è un terpene aromatizzante che viene inserito in bevande, alimentari, prodotti cosmetici per la casa e per l'igiene personale, al fine di conferire un profumo gradevole al prodotto.

Composizione Chimica e Struttura

La composizione chimica del Limonene include:

• Struttura: È un monoterpene, con la formula chimica C10H16, caratterizzato da una struttura ciclica che conferisce le sue proprietà aromatiche.

Strutturalmente, il Limonene è composto da un anello ciclico e una catena alifatica, permettendo l'interazione con i recettori olfattivi.

Proprietà Fisiche

• Aspetto: Tipicamente un liquido incolore o giallo chiaro.

• Solubilità: Solubile in alcol e oli; insolubile in acqua. Scioglie dammar e colofonia.  In presenza di acidi inorganici, il limonene reagisce con l'acqua per formare -terpinolo e terpenediolo idrato.

• pH: Neutro.

• Odore: Fresco, agrumato, caratteristico degli agrumi.

• Stabilità: Generalmente stabile, ma sensibile all'ossidazione e alla luce.

Processo di Produzione

• Estrazione: Il Limonene è estratto da oli essenziali di agrumi, come limoni e arance, attraverso distillazione o spremitura a freddo.

• Purificazione: Il prodotto viene purificato per rimuovere impurità e garantire qualità.

• Formulazione: Il Limonene purificato è incorporato in varie formulazioni cosmetiche e per profumazione.

Applicazioni

• Cosmetici: Comunemente incluso in profumi, lozioni e prodotti per la cura della pelle per il suo profumo agrumato.

Funzioni INCI:

Agente deodorante. Quando in formulazioni cosmetiche sono inserite sostanze che emanano un odore sgradevole (tipici esempi sono  il metil mercaptano e l'idrogeno solforato derivati dall'aglio) i deodoranti attenuano o cancellano le esalazioni sgradevoli. Contribuisce a contrastare la formazione di cattivi odori sulle superfici corporee.

Solvente. E' la sostanza che consente di sciogliere o disperdere, in soluzione, tensioattivi, oli, coloranti, aromi, conservanti battericidi. In pratica scioglie altri componenti presenti in una formulazione cosmetica. I solventi sono generalmente liquidi (acquosi e non acquosi).

Profumo. A differenza della fragranza che può contenere anche odori leggermente meno gradevoli o caratteristici, la dizione profumo indica soltanto le profumazioni molto gradevoli. Utilizzato per profumi e materie prime aromatiche.

Sicurezza cosmetica

Ingrediente cosmetico soggetto a restrizioni III/88 III/167 III/168  come Voce pertinente negli allegati del regolamento europeo sui cosmetici n. 1223/2009. Sostanza o ingrediente segnalato: 1-methyl-4-prop- 1-en-2-yl- cyclohexene; dl-limonene (racemic); Dipentene (R)-p- mentha-1,8-diene; (d-limonene); (S)-p- mentha-1,8-diene; (l-limonene);

La presenza della sostanza è indicata nell'elenco degli ingredienti di cui all'articolo 19, paragrafo 1, lettera g), quando la sua concentrazione supera: — 0,001 % nei prodotti da non sciacquare — 0,01 % nei prodotti da risciacquare. Il valore di perossidi per ciascuna sostanza deve essere inferiore a 20 mmoli/L (questo limite si applica alla sostanza e non al prodotto cosmetico finito).

Studi

Limonene ha dimostrato una vasta gamma di benefici per la salute (1) :

Ha un'azione anti-stress (2), inoltre recenti studi hanno concentrato la loro attenzione sul limonene in quanto potrebbe svolgere un'azione preventiva anti-tumorale (3) dovuta alle sue attività antiossidanti che agiscono principalmente sull'apoptosi indotta dalla regressione tumorale (4). In questo studio è stata valutata positivamente l'attività antibatterica del d-limonene e la sua attività potenziante di diverse classi di antibiotici per i batteri Gram-positivi e per quelli Gram-negativi (5).

Usato come solvente naturale nelle produzioni di vernici oleosintetiche e ad olio, resine sintetiche, gomme sintetiche, essiccante per metalli e solvente. 

Il Limonene è comunemente usato come fragranza in campo cosmetico per profumare gradevolmente i prodotti che lo contengono. Si può ricavare dal limone, dall'alloro, dal bergamotto, dal kumquat, dal geranio e da molti altri fiori. In applicazioni cosmetiche, essendo il limonene facilmente ossidabile al contatto con l'aria, vi è il rischio di allergia cutanea (6). 

Leggendo molte recensioni che riguardano il settore cosmetico, il limonene, come il linalool, o linalolo, vengono citati come componenti pericolosi, ma non è così. E' l'ossidazione del prodotto che può essere potenzialmente pericolosa, in quanto il limonene, in cosmetica, viene trattato in modalità non sterile e a contatto con componenti che ne possono accelerare il processo ossidativo. Per questa ragione è una delle sostanze chimiche che possono provocare allergie e che è obbligatorio scrivere nell'etichetta quando la sua percentuale supera un determinato valore. E' un componente ritenuto sicuro se non ossidato, quindi ricordarsi di richiudere bene il tappo della confezione in cui è inserito per evitare che l'aria penetri a lungo all'interno e provochi l'ossidazione non solo di questo, ma anche di altri eventuali componenti sensibili all'ossidazione.

Sicurezza

Linalolo e D-limonene sono comuni fragranze che si ossidano facilmente all'esposizione all'aria. Gli idroperossidi risultanti di linalolo e D-limonene hanno dimostrato di avere alte frequenze di reazioni positive al patch test in diversi studi europei e internazionali .... In questo studio, la frequenza delle reazioni positive al patch test agli idroperossidi di linalolo è del 20% (19/96) e la frequenza delle reazioni positive agli idroperossidi del D-limonene è dell'8% (7/90). Queste alte frequenze suggeriscono che il patch test agli idroperossidi di linalolo e limonene deve essere eseguito in tutti i pazienti con sospetta allergia alle fragranze (7).

Sull'argomento sono stati selezionati gli studi più rilevanti con una sintesi dei contenuti:

Limonene studi

Caratteristiche tipiche ottimali del prodotto commerciale d-limonene

• Formula molecolare : C₁₀H₁₆
• Peso molecolare : 136.238 g/mol
• Exact Mass    136.125198
• CAS : 138-86-3   2437-95-8    9003-73-0  65996-98-7  7705-14-8  5989-27-5  8008-56-8  8008-57-9  8028-38-4  0008008-57-9
• UNII GFD7C86Q1W
• EC Number: 227-815-6  227-813-5   205-341-0     266-034-5     231-732-0
• DSSTox Substance ID:    DTXSID6028288    DTXSID2029612
• MDL number  MFCD00062992
• PubChem Substance ID 
• InChI=1S/C10H16/c1-8(2)10-6-4-9(3)5-7-10/h4,10H,1,5-7H2,2-3H3 
• InChl Key   XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N   
• SMILES    CC1=CCC(CC1)C(=C)C
• IUPAC   1-methyl-4-prop-1-en-2-ylcyclohexene
• ChEBI   15384
• NSC    757069    21466    844
• RTECS    GW6360000
• UN Number    2052

Sinonimi :

• Dipentene
• Polylimonene
• Nesol
• Cyclohexene, 1-methyl-4-(1-methylethenyl)-, homopolymer
• 1-methyl-4-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-ene
• p-Mentha-1,8-diene, polymers
• +)-p-Mentha-1,8-diene
• (+)-Carvene
• 4-Isopropenyl-1-methyl-1-cyclohexene
• EINECS 205-341-0
• EINECS 231-732-0
• MDL number: MFCD00062991
• PubChem Substance ID 329759707

Bibliografia______________________________________________________________________

(1) Vieira AJ, Beserra FP, Souza MC, Totti BM, Rozza AL. Limonene: Aroma of innovation in health and disease. Chem Biol Interact. 2018 Mar 1;283:97-106. doi: 10.1016/j.cbi.2018.02.007.

(2) d'Alessio PA, Bisson JF, Béné MC. Anti-stress effects of d-limonene and its metabolite perillyl alcohol. Rejuvenation Res. 2014 Apr;17(2):145-9. doi: 10.1089/rej.2013.1515. 

Abstract. Stress is closely linked by its biological mechanisms to inflammation and by its consequences to accelerated aging. Stress triggers a hormonal response along the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis, which can disrupt the ortho/parasympathetic balance essential for a harmonious life. Proper nutrition, adequate physical activity, and limiting the harmful influence of stress play important roles in avoiding the development of disease and promoting healthy aging. d-Limonene, a monoterpene shown to reduce inflammatory parameters in several pre-clinical and clinical models, could also produce an anti-stress action by altering ortho/parasympathetic parameters as well as central neurotransmitter functions. Here we report on a rat model, where a functional observational battery (FOB) was performed by submitting animals to non-pathological stress. d-Limonene or its metabolite perillyl alcohol (POH) were administered per os at a dose of 10 mg/kg. FOB tests were performed 1 hr before gavage and then at 60, 120, and 180 min. These tests confirmed the stressed status of control rats fed vehicle. Conversely, a series of parameters were significantly less disturbed in treated rats, who retained a better activity and displayed less signs of stress. These effects were more pronounced and sustained after ingestion of d-limonene than POH, suggesting the role of endogeneous metabolization of the terpene. These studies show that d-limonene exerts, through its metabolite POH, a significant anti-stress action measurable by behavioral and physiologic parameters under the influence of the nervous system. In addition to its anti-inflammatory effects, a beneficial role as an anti-stress substance could thus be claimed for d-limonene used as a dietary supplement.

(3) Miller JA, Pappan K, Thompson PA, Want EJ, Siskos AP, Keun HC, Wulff J, Hu C, Lang JE, Chow HH. Plasma metabolomic profiles of breast cancer patients after short-term limonene intervention. Cancer Prev Res (Phila). 2015 Jan;8(1):86-93. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0100. 

da Silva CEH, Gosmann G, de Andrade SF. Limonene and Perillyl Alcohol Derivatives: Synthesis and Anticancer Activity. Mini Rev Med Chem. 2021;21(14):1813-1829. doi: 10.2174/1389557521666210212150504.

Abstract. Limonene and perillyl alcohol are natural monoterpenes that have attracted the attention of medicinal chemists due to their promising anticancer activities. Considering this, both compounds were explored as scaffolds to obtain various derivatives with anticancer activity. In this review, the data are organized for the first time, with a focus on the synthetic methods and strategies to obtain the derivatives throughout the period from 2000 to 2020. A brief discussion regarding the structure and activity relationships of the most active derivatives, stereoisomers, and their mechanisms of action is presented. Among the active compounds, a series of limonenes with thiosemicarbazone groups and perillyl alcohol hybrids with glycosides or drugs are illustrated. Taking all of this into account, this review may help researchers develop new promising anticancer candidates based on the structures of limonene and perillyl alcohol.

(4) de Vasconcelos C Braz J, de Carvalho FO, de Vasconcelos C Meneses D, Calixto FAF, Santana HSR, Almeida IB, de Aquino LAG, de Souza Araújo AA, Serafini MR. Mechanism of Action of Limonene in Tumor Cells: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Pharm Des. 2021;27(26):2956-2965. doi: 10.2174/1381612826666201026152902.

(5) Costa MDS, Rocha JE, Campina FF, Silva ARP, Da Cruz RP, Pereira RLS, Quintans-Júnior LJ, De Menezes IRA, De S Araújo AA, De Freitas TS, Teixeira AMR, Coutinho HDM. Comparative analysis of the antibacterial and drug-modulatory effect of d-limonene alone and complexed with β-cyclodextrin. Eur J Pharm Sci. 2019 Feb 1;128:158-161. doi: 10.1016/j.ejps.2018.11.036.

(6) Deza G, García-Bravo B, Silvestre JF, Pastor-Nieto MA, González-Pérez R, Heras-Mendaza F, Mercader P, Fernández-Redondo V, Niklasson B, Giménez-Arnau AM; GEIDAC. Contact sensitization to limonene and linalool hydroperoxides in Spain: a GEIDAC* prospective study. Contact Dermatitis. 2017 Feb;76(2):74-80. doi: 10.1111/cod.12714.

(7) Nath NS, Liu B, Green C, Atwater AR. Contact Allergy to Hydroperoxides of Linalool and D-Limonene in a US Population. Dermatitis. 2017 Sep/Oct;28(5):313-316. doi: 10.1097/DER.0000000000000318. 

Abstract. Background: Linalool and D-limonene are common fragrance ingredients that readily oxidize on exposure to air. The resulting hydroperoxides of linalool and D-limonene have been shown to have high frequencies of positive patch test reactions in several European and international studies. Objective: The aim of the study was to investigate the prevalence of contact allergy to the hydroperoxides of linalool and D-limonene in a US population. Methods: In this retrospective study, 103 patients with suspected fragrance allergy were patch tested to linalool 10% petrolatum (pet), hydroperoxides of linalool 1% pet, D-limonene 10% pet, and/or the hydroperoxides of D-limonene 0.3% pet between July 9, 2014, and October 25, 2016. Conclusions: In this study, the frequency of positive patch test reactions to the hydroperoxides of linalool is 20% (19/96), and the frequency of positive reactions to the hydroperoxides of D-limonene is 8% (7/90). These high frequencies suggest that patch testing to the hydroperoxides of linalool and limonene should be performed in all patients with suspected fragrance allergy.