2-Bromo-2-Nitropropane-1,3-Diol (Bronopol) è un composto chimico utilizzato principalmente come conservante in vari prodotti cosmetici e per la cura personale. formato da:

• Idrogeno (H): 6 atomi, 40,0% mol, 3,024% massa
• Ossigeno (O): 4 atomi, 26,7% mol, 32,00% massa 
• Carbonio (C): 3 atomi, 20,0% mol, 18,02% massa
• Azoto (N): 1 atomo, 6,67% mol, 7,004% massa
• Bromo (Br): 1 atomo, 6,67% mol, 39,95% massa

Il nome definisce la struttura della molecola:

• 2-Bromo indica la presenza di un atomo di bromo attaccato al secondo atomo di carbonio della catena carboniosa del composto. "Bromo" è il termine usato per il bromo in un composto chimico.
• 2-Nitro indica la presenza di un gruppo nitro (NO2) anch'esso attaccato al secondo atomo di carbonio della catena. Il gruppo nitro è un gruppo funzionale costituito da atomi di azoto e ossigeno.
• Propane-1,3-Diol  è la molecola base del composto. "Propano" si riferisce a una catena di tre atomi di carbonio. Il suffisso "-diolo" indica la presenza di due gruppi alcolici (OH) sulla molecola. I numeri "1,3" specificano che questi gruppi alcolici sono attaccati al primo e al terzo atomo di carbonio della catena di propano.

Il procedimento di sintesi si svolge in diverse fasi:

• Preparazione di nitrometano e ossido di propilene. Questi sono i due principali reagenti utilizzati nella sintesi di Bronopol. Il nitrometano è tipicamente prodotto dal propano, mentre l'ossido di propilene può essere prodotto dal propilene.
• Reazione di nitrometano e ossido di propilene. I due reagenti sono immessi in un recipiente di reazione. La reazione è esotermica, cioè rilascia calore ed avviene generalmente a temperature elevate e sotto pressione.
• Aggiunta di bromo. Dopo la reazione iniziale, il bromo viene aggiunto alla miscela di reazione. Ciò comporta la bromurazione del prodotto, formando 2-Bromo-2-Nitropropane-1,3-Diol.
• Depurazione. La miscela di reazione viene purificata per isolare il Bronopol e questa fase comprende trattamenti quali cristallizzazione, filtrazione ed essiccazione.
• Test di controllo qualità. Il prodotto finale viene testato per garantire che soddisfi le specifiche richieste. Ciò può comportare test per la purezza, il contenuto di umidità e altre proprietà fisiche e chimiche.

Si presenta in forma di polvere bianca sottile, facilmente solubile in acqua, alcool, glicole propilenico, acetato di etile, leggermente solubile in olio e insolubile in  acetone e cloroformio. Stabile in condizioni di acidità. Quando la soluzione acquosa è alcalina, si decompone lentamente e non può essere utilizzata con alcuni metalli come l'alluminio. Rilascia formaldeide. Questo processo è influenzato da fattori quali la temperatura e il pH. Questo studio ha rilevato che il processo di decomposizione che produce formaldeide dipende principalmente dalla temperatura e dal pH. In particolare, il pH della soluzione tampone diluita con Bronopol è il fattore che influenza maggiormente il rilascio di formaldeide. Il rilascio è stato nettamente superiore nel tampone alcalino rispetto a quello acido.(Kajimura, K., Tagami, T., Yamamoto, T., & Iwagami, S. (2008). The release of formaldehyde upon decomposition of 2-bromo-2-nitropropan-1, 3-diol (bronopol). Journal of health science, 54(4), 488-492.)

A cosa serve e dove si usa

Cosmetica

E' un ingrediente soggetto a restrizioni V/21 come Voce pertinente negli allegati del regolamento europeo sui cosmetici n. 1223/2009. Questo studio avverte: I livelli effettivi di formaldeide provenienti dai rilasciatori di formaldeide sono stati analizzati con un metodo HPLC modificato: Doi et al. hanno rilevato > 30 mg/kg (> 30 ppm) in 83 degli 89 campioni di prodotti cosmetici contenenti diversi FR e > 250 ppm in 44/89 campioni (3). FR e > 250 ppm in 44/89 campioni (3). Come riassunto in una revisione di de Groot et al. "... tutti i rilascianti (con l'eccezione del 2-Bromo-2-Nitropropane-1,3-Diol, per il quale mancano dati adeguati) possono, nelle giuste circostanze di concentrazione e composizione del prodotto, rilasciare >200 ppm di formaldeide, che può provocare dermatiti allergiche da contatto.(Bernauer, U., Bodin, L., Chaudhry, Q., Coenraads, P.J., Dusinska, M., Ezendam, J., Gaffet, E., Galli, C.L., Granum, B.B., Panteri, E. and Rogiers, V., 2021. SCCS SCIENTIFIC ADVICE ON on the threshold for the warning ‘contains formaldehyde’in Annex V, preamble point 2 for formaldehyde-releasing substances-SCCS/1632/21–Scientific advice.)

Conservante. Qualsiasi prodotto contenente composti organici, inorganici, acqua, ha necessità di essere preservato dalla contaminazione microbica. I conservanti agiscono contro lo sviluppo dei microrganismi dannosi e contro l'ossidazione del prodotto.

Sintetizzato per la prima volta nel 1897, dal 1980 viene utilizzato come antibatterico ed antifungino per prevenire la crescita e la riproduzione di batteri nei prodotti per la cura personale e come agente antibiofilm ad ampio spettro in particolare in shampoo leave-on e rinse-off, creme, lozioni, risciacqui e trucco per gli occhi. Viene aggiunto nella formulazione di cosmetici come shampoo, balsamo e crema in una concentrazione di sterilizzazione dello 0,01% - 0,02%.

Medicina

Dal 1960 è un antibatterico ed agente antibiofilm ad ampio spettro e candidato promettente per il trattamento delle ferite croniche (1).

Altri usi

• Acque industriali, plastica, legno: prevenzione della muffa, prevenzione della corrosione, controllo delle alghe come conservante e sterilizzante.
• Standard di riferimento nella cromatografia liquida ultra performante (UPLC) accoppiata al metodo della spettrometria di massa al plasma accoppiato.
• Induttivamente per la determinazione di conservanti contenenti bromo da prodotti cosmetici.
• Nel settore agricolo contro una vasta gamma di batteri patogeni delle piante ed è utilizzato principalmente come agente di trattamento delle sementi nonché per la prevenzione e il controllo delle malattie delle piantine di riso contro la peronospora batterica causata dall'agente patogeno della macchia fogliare angolare del cotone.

Considerazioni sulla salute e sicurezza

Sicurezza d'uso e restrizioni regolamentari
Bronopol è classificato come ingrediente soggetto a restrizioni (V/21) nel Regolamento sui Cosmetici dell'Unione Europea 1223/2009 a causa della sua capacità di rilasciare formaldeide, una sostanza sensibilizzante che può scatenare dermatiti da contatto allergiche. Sebbene Bronopol sia un conservante efficace, la potenziale liberazione di formaldeide, in particolare a concentrazioni superiori a 200 ppm, ha sollevato preoccupazioni.

Uno studio del 2021 condotto da Bernauer et al. ha evidenziato che i livelli di formaldeide in prodotti contenenti sostanze che rilasciano formaldeide (FR) possono superare i 200 ppm in determinate circostanze. Doi et al. hanno rilevato che 44 su 89 campioni di cosmetici contenenti vari FR presentavano livelli di formaldeide superiori a 250 ppm, il che rappresenta un rischio di reazioni allergiche. Mentre altri che rilasciano formaldeide sono stati ampiamente studiati, mancano dati adeguati specifici su Bronopol, il che contribuisce alla cautela regolatoria.

Reazioni allergiche
Bronopol è stato associato a sensibilizzazioni cutanee, specialmente in individui con allergie o sensibilità alla formaldeide. A causa del potenziale rilascio di formaldeide, i prodotti contenenti Bronopol devono essere formulati in modo da mantenere il rilascio di formaldeide entro limiti sicuri per evitare reazioni allergiche, come la dermatite da contatto.

Tossicità e cancerogenicità
La formaldeide, che può essere rilasciata da Bronopol, è classificata come cancerogena. Di conseguenza, il rilascio di formaldeide nei prodotti cosmetici è strettamente regolamentato. Sebbene Bronopol stesso non sia classificato come cancerogeno, la sua potenziale capacità di rilasciare formaldeide a concentrazioni elevate (in determinate condizioni di calore o pH) richiede un'attenta formulazione per prevenire rischi per la salute. Il Comitato Scientifico per la Sicurezza dei Consumatori (SCCS) ha fornito un parere scientifico (SCCS/1632/21) riguardo alla soglia di avviso "contiene formaldeide" per sostanze che rilasciano formaldeide.

Considerazioni ambientali e di sicurezza
Bronopol è biodegradabile, ma il suo potenziale di rilasciare formaldeide solleva preoccupazioni ambientali, specialmente in sistemi idrici. Si raccomanda di smaltire correttamente i prodotti contenenti Bronopol per minimizzare l'impatto ambientale.

Stato normativo
Nell'Unione Europea, Bronopol è regolato secondo il Regolamento sui Cosmetici 1223/2009, elencato come sostanza soggetta a restrizioni nell'Allegato V (V/21). Il suo utilizzo è soggetto a limiti di concentrazione specifici per ridurre al minimo il rilascio di formaldeide e il rischio di reazioni allergiche. In prodotti che contengono conservanti che rilasciano formaldeide, può essere richiesto un avviso specifico se la concentrazione supera una determinata soglia.

Studi più significativi

Lo scopo di questo studio era quello di analizzare la comunità batterica nella linea di produzione di una società di produzione di carbonato di calcio e di indagare le possibili cause di presenza batterica.  Una formulazione contenente 7,5-15% (v v -1 ) bronopol 1,0-2,5% (v v -1 ) [chloroisothiazolinone (CIT) + methylisothiazolinone (MIT)] ha dimostrato di produrre la massima efficacia. Tra le possibili cause della presenza batterica, la sporogenesia e l'assorbimento del biocida alle particelle di carbonato sono le meno probabili rispetto all'assorbimento batterico delle particelle e all'acquisizione della resistenza ai biocidi (2).

Sotto il profilo allergico tuttavia, secondo i dati del Pediatric Contact Dermatitis Registry del 2015 - 2016, i primi 10 allergeni per bambini (0-5 anni) includono il nichel (42%), il balsamo del peru (19%), (15%), neomicina (17%), formaldeide (15%), cocamidopropil betaine (15%), dicloruro di cobalto (14%), MCI / MI (12%), glicole propilenico (9%), bacitracin, bronopol e alcol di lana (8%) (3).

Negli ultimi anni Bronopol (2-bromo-2-nitropropane-1,3-diolo), un biocida ad ampio spettro, ha visto l'utilizzo come alternativa efficace ed economicamente accettabile nel trattamento e nel controllo di Saprolegnia sp. un fungo della famiglia Saprolegniaceae (4), tuttavia, crescono preoccupazioni per quanto riguarda il suo utilizzo all'interno dell'industria, a causa della sua tossicità acuta per diverse specie di pesci e dei suoi effetti potenzialmente dannosi per la salute umana (5).

Appearance	White crystalline powder
Assay	99.0% – 101.0%
Boiling Point	358.0±42.0 °C at 760 mmHg
Melting Point	130-133°C
Flash Point	170.3±27.9°C
Density	2.0±0.1 g/cm3
pH	5.0-7.0
Impurity	<0.3%
Water	≤0.5%
Sulphated ash	≤0.1%
Water Solubility	25 g/100 mL (22ºC)
PSA	86.28000
LogP	1.72
Refraction Index	1.575
Vapor Pressure	0.0±1.8 mmHg at 25°C
Safety

• Formula molecolare: C₃H₆O₄BrN  C₃H₆BrNO₄
• Formula lineare: HOCH₂CBr(NO₂)CH₂OH
• Peso molecolare: 199.988 g/mol
• UNII: 6PU1E16C9W
• CAS   52-51-7  133248-96-1  179733-60-9  1135443-73-0
• EC Number: 200-143-0
• DSSTox Substance ID  
• IUPAC  2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol
• InChI=1S/C3H6BrNO4/c4-3(1-6,2-7)5(8)9/h6-7H,1-2H2  
• InChl Key      LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N
• SMILES   C(C(CO)([N+](=O)[O-])Br)O
• MDL number  MFCD00007390
• PubChem Substance ID    329753983
• ChEBI  31306
• ICSC    0415
• Beilstein   1705868
• NSC   141021
• RTECS   TY3385000
• UN   3241
• RXCUI    1114345

Sinonimi: 

• Bronopol
• 2-Bromo-2-nitro-1,3-propanediol
• 2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol
• 2-Nitro-2-bromo-1,3-propanediol
• 2-bromo-2-nitro-propane-1,3-diol
• 2-bromanyl-2-nitro-propane-1,3-diol
• 1,3-Propanediol,2-bromo-2-nitro-
• .beta.-Bromo-.beta.-nitrotrimethyleneglycol
• Bronosol
• Bronocot
• Bronidiol
• Bronopolu
• beta-Bromo-beta-nitrotrimethyleneglycol
• Bronotak
• Onyxide 500
• Lexgard bronopol
• 1,3-Propanediol, 2-bromo-2-nitro-
• Bioban
• Myacide BT
• InChI=1/C3H6BrNO4/c4-3(1-6,2-7)5(8)9/h6-7H,1-2H2

Bibliografia________________________________________________________________________

(1) Lee VE, O'Neill AJ. Potential for repurposing the personal care product preservatives bronopol and bronidox as broad-spectrum antibiofilm agents for topical application. J Antimicrob Chemother. 2019 Apr 1;74(4):907-911. doi: 10.1093/jac/dky520. 

(2) Odić D, Prah J, Avguštin G. Identification of bacterial contaminants from calcium carbonate filler production lines and an evaluation of biocide based decontamination procedures. Biofouling. 2017 Apr;33(4):327-335. doi: 10.1080/08927014.2017.1310848.

(3) Goldenberg A, Mousdicas N, Silverberg N, Powell D, Pelletier JL, Silverberg JI, Zippin J, Fonacier L, Tosti A, Lawley L, Wu Chang M, Scheman A, Kleiner G, Williams J, Watsky K, Dunnick CA, Frederickson R, Matiz C, Chaney K, Estes TS, Botto N, Draper M, Kircik L, Lugo-Somolinos A, Machler B, Jacob SE. Pediatric Contact Dermatitis Registry Inaugural Case Data. Dermatitis. 2016 Sep-Oct;27(5):293-302. doi: 10.1097/DER.0000000000000214. 

(4) Pottinger TG, Day JG. A Saprolegnia parasitica challenge system for rainbow trout: assessment of Pyceze as an anti-fungal agent for both fish and ova. Dis Aquat Organ. 1999 May 12;36(2):129-41. doi: 10.3354/dao036129.

(5) Piamsomboon P., Lukkana M., Wongtavatchai J. Safety and Toxicity Evaluation of Bronopol in Striped Catfish (Pangasianodon hypophthalmus) Thai. J. Vet. Med. 2013;43:477–481

Flores S, Montenegro I, Villena J, Cuellar M, Werner E, Godoy P, Madrid A. Synthesis and Evaluation of Novel Oxyalkylated Derivatives of 2',4'-Dihydroxychalcone as Anti-Oomycete Agents against Bronopol Resistant Strains of Saprolegnia sp. Int J Mol Sci. 2016 Aug 22;17(8):1366. doi: 10.3390/ijms17081366.