Polysorbate 80 (Polyoxyethylene sorbitan monooleate) è un composto chimico non tossico non ionico, ampiamente utilizzato per solubilizzare ed emulsionare farmaci idrofobi, cosmetici e additivi alimentari (1).

Il nome descrive la struttura della molecola:

• "Poly" si riferisce alle unità ripetute multiple di ossido di etilene nella molecola.
• "sorbate" si riferisce alla porzione di sorbitolo della molecola, un tipo di alcol zuccherino che viene spesso utilizzato come dolcificante nei prodotti alimentari.
• "80" si riferisce al numero approssimativo di unità ripetute di ossido di etilene nella molecola.
• La parte "oleate" della molecola deriva dall'acido oleico, un tipo di acido grasso.

Il processo di sintesi avviene in diverse fasi.

• Fase 1: Preparazione delle materie prime: sorbitolo, ossido di etilene e acido oleico.
• Fase 2: Etossilazione. Il sorbitolo reagisce con l'ossido di etilene in un processo che comporta l'aggiunta di ossido di etilene alla molecola di sorbitolo, creando una serie di unità di ossido di etilene ripetute.
• Fase 3: Esterificazione. Il sorbitolo etossilato viene fatto reagire con acido oleico e comporta la formazione di un legame estere tra il sorbitolo etossilato e l'acido oleico, creando la molecola finale Polysorbate 80.

A cosa serve e dove si usa

Cosmetica

È usato come tensioattivo, stabilizzante ed emulsionante nella composizione di cosmetici ed ha queste funzioni INCI:

Denaturante. Le molecole ioniche o polari di questo ingrediente inserite in formulazioni che interagiscono con i gruppi proteici, modulano le proprietà della soluzione in modo da modificarla per esigenze specifiche.

Tensioattivo - Agente di pulizia. I prodotti cosmetici utilizzati per detergere la pelle utilizzano l'azione tensioattiva che produce un abbassamento della tensione superficiale dello strato corneo facilitando la rimozione di sporco e impurità.

Tensioattivo - Agente emulsionante. Le emulsioni sono termodinamicamente instabili e sono utilizzate per lenire o ammorbidire la pelle ed emulsionare, quindi hanno necessità di un ingrediente specifico, stabilizzante. Questo ingrediente forma un film, abbassa la tensione superficiale e rende miscibili due liquidi immiscibili. Un fattore molto importante che influisce sulla stabilità dell'emulsione è la quantità dell'agente emulsionante. Gli emulsionanti hanno la proprietà di ridurre  la tensione interfacciale olio/acqua o acqua/olio, migliorare la stabilità dell'emulsione e anche di influenzarne direttamente stabilità, proprietà sensoriali e tensione superficiale anche dei filtri solari, modulando le prestazioni filmometriche.

Alimentazione

Ingrediente inserito nella lista degli additivi alimentari europei come E433 con funzione emulsionante e col nome Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate.

Polysorbate 80 : come è composto

La composizione di acidi grassi (FA) di polisorbato 80 (PS80), un estere di acido oleico sorbitan copolimerizzato con circa 20 moli di ossido di etilene, è tipicamente caratterizzato da gascromatografia. In questo studio è stato sviluppato un metodo alternativo. Dopo la saponificazione con idrossido di potassio, la frazione di FA è stata raccolta con estrazione di liquido usando metil-ter-butil etere. HPLC in combinazione con un rivelatore aerosol caricato con Corona® (CAD) è stato applicato per la separazione e il rilevamento. Il metodo è stato completamente convalidato in termini di specificità, ripetibilità, limiti di quantificazione, linearità, gamma, precisione e robustezza. La caratterizzazione di 16 diversi lotti di PS80 ha dimostrato una variabilità rispetto alla loro composizione di FA, ad es. la quantità di acido oleico compresa tra 67,8 ± 0,7% e 96,6 ± 1,4%. Inoltre, abbiamo identificato acid petroselinic, un isomero posizionale a doppio legame con acido oleico in tutti i lotti, un FA non noto alle farmacopee allo stato attuale. Inoltre, è stato identificato l'acido 11-hydroxy-9-octadecenoic, un prodotto di ossidazione dell'acido oleico. La delucidazione della struttura è stata eseguita mediante HPLC-MS / MS. Inoltre, il metodo è stato esteso alla valutazione degli AF liberi. Dopo aver determinato l'intera composizione FA, è possibile calcolare il valore acido in base a EP e USP. (2).

Medicina - Studi

Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) possono verificarsi durante la fase acuta (0-24 h) o ritardata (25-120 ore) dopo la somministrazione di chemioterapia. L'aggiunta di un antagonista del recettore della neurokinina 1 a regimi antiemetici contenenti un antagonista del recettore del 5-idrossitriptamina tipo 3 e il desametasone ha portato ad una migliore profilassi del CINV. A causa di numerosi eventi avversi e reazioni di ipersensibilità associate al fosaprepitant, un antagonista del recettore della neurochinina 1 comunemente usato, rimane un bisogno insoddisfatto di formulazioni meglio tollerate. HTX-019, Polysorbate 80 emulsione iniettabile approvato dalla FDA e senza aprepitant è bioequivalente e meglio tollerato (meno eventi avversi emergenti dal trattamento) rispetto al fosaprepitant. HTX-019 rappresenta una valida alternativa al fosaprepitant per la profilassi CINV (3).

La presenza della barriera emato-encefalica (BBB) limita notevolmente la disponibilità di farmaci e la loro efficacia contro il glioma. L'ultrasuono focalizzato (FUS) può indurre l'apertura di BBB transitoria e locale per il rilascio di farmaci potenziato. In questo studio ha sviluppato Polysorbate 80 modificato PLGA caricato con paclitaxel (PS-80-PTX-NPs, PPNP) ed esaminato il potenziamento dell'invio locale nel cervello per il trattamento del glioma combinandolo con FUS. Il risultato ha mostrato che la PPNP aveva una buona stabilità, una rapida velocità di rilascio del farmaco e una significativa tossicità per le cellule di glioma. In combinazione con FUS, PPNP ha mostrato una maggiore efficienza di permeabilità BBB sia nei modelli BBB in vitro che in vivo. Gli studi sul meccanismo hanno rivelato la giunzione stretta interrotta, l'espressione ridotta della glicoproteina P e la permeazione PSpo-80 dipendente da ApoE che contribuiscono collettivamente al rilascio potenziato del farmaco, con conseguente efficacia antitumorale significativamente maggiore e tempo di sopravvivenza più lungo nei topi portatori di tumore. Questo studio ha fornito una nuova strategia per distribuire efficacemente e localmente farmaci nel cervello per il trattamento degli gliomi (4).

Il biotipo di Escherichia coli O104: H4 ha recentemente causato l'epidemia di E. coli più mortale mai segnalata. Sulla base dei risultati precedenti, è stato ipotizzato che i composti che inibiscono la formazione di biofilm da parte di O104: H4 ridurrebbe la sua patogenesi. I tensioattivi non ionici polisorbato 80 (PS80) e polisorbato 20 (PS20) sono stati segnalati per ridurre i biofilm di ≥ 90% a concentrazioni submicromolari e hanno provocato una dispersione quasi completa di biofilm preformati. PS80 non ha avuto un impatto significativo sulla colonizzazione in vivo in un modello di infezione del topo; tuttavia, i topi trattati con PS80 non mostravano alcuna infiammazione intestinale o danno tissutale mentre i topi non trattati presentavano una patologia robusta. Poiché PS20 e PS80 sono classificati come composti "Generalmente riconosciuti come sicuri" (GRAS) dalla Food and Drug Administration (FDA), questi composti hanno il potenziale clinico per trattare futuri focolai O104: H4 (5).

Stenotrophomonas maltophilia è un patogeno umano opportunistico resistente a più farmaci che forma biofilm su dispositivi medici impiantati. Questo studio ha esaminato la potenziale attività inibitoria di Polysorbate 80 e della polimixina B contro S. maltophilia. Una combinazione di polimixina B e Polysorbate 80 subMIC si è dimostrato l'inibitore più efficace della crescita e della formazione di biofilm (6).

In oculistica è un eccipiente utilizzato come lubrificante in colliri e tamponi oculistici con una leggera azione detergente.

Sicurezza

Polysorbate 80 è stato coinvolto in casi isolati di allergia sotto forma di dermatite da contatto causata da farmaci topici e in altri casi dopo la somministrazione per via parenterale, reazioni generalizzate come orticaria-angioedema e anafilassi (7).

Il gruppo di esperti scientifici dell'EFSA sugli additivi alimentari e le fonti di nutrienti ricorda che il Comitato congiunto di esperti sugli additivi alimentari (JECFA) dell'Organizzazione delle Nazioni Unite per l'alimentazione e l'agricoltura (FAO)/Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito una dose giornaliera accettabile (DGA) di 25mg/kg di peso corporeo (p.c./giorno (DGA di gruppo per i polisorbati 20, 40, 60, 65 e 80) e il Comitato scientifico dell'alimentazione umana (SCF) ha stabilito una DGA di gruppo di 10mg/kg di p.c./giorno.  Piccole quantità di poliossietilene sorbitano vengono assorbite. Ci si aspetta una tossicocinetica simile per tutti i polisorbati, in base alle loro somiglianze di struttura e destino metabolico.  La tossicità acuta è molto bassa.  Non ci sono preoccupazioni per quanto riguarda la genotossicità, la cancerogenicità o la tossicità per lo sviluppo.  Da un numero limitato di studi, non vi è alcuna indicazione di tossicità riproduttiva. Il gruppo di esperti scientifici ha raccomandato di rivedere i limiti massimi per le impurità di elementi tossici (arsenico, piombo, cadmio e mercurio) previsti dalle specifiche CE per i polisorbati (E432-E436), al fine di accertare che i polisorbati (E432-E436) come additivi alimentari non costituiscano una fonte significativa di esposizione a tali elementi tossici negli alimenti (8).

• Formula molecolare  C₃₂H₆₀O₁₀
• Peso molecolare   604.8 g/mol
• CAS   9005-65-6  
• UNII   6OZP39ZG8H
• EC Number   500-019-9

Sinonimi :

Tween(R) 80, Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate, 2-hydroxyethyl 2-deoxy-3,5-bis-O-(2-hydroxyethyl)-6-O-{2-[(9E)-octadec-9-enoyloxy]ethyl}hexofuranoside, sorbate80, Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate, EG Coolant, Sorbitan, mono-9-octadecenoate, poly(oxy-1,2-ethanediyl) derivs, 2-hydroxyethyl 2-deoxy-3,5-bis-O-(2-hydroxyethyl)-6-O-[2-(oleoyloxy)ethyl]hexofuranoside, 2-[2-[3,5-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl 

Bibliografia_________________________________________________________________________

(1) Narang AS, Delmarre D, Gao D. Stable drug encapsulation in micelles and microemulsions. Int J Pharm. 2007 Dec 10;345(1-2):9-25. doi: 10.1016/j.ijpharm.2007.08.057. 

Abstract. Oral absorption of hydrophobic drugs can be significantly improved using lipid-based non-particulate drug delivery systems, which avoid the dissolution step. Micellar and microemulsion systems, being the most dispersed of all, appear the most promising. While these systems show high drug entrapment and release under sink conditions, the improvement in oral drug bioavailability is often unpredictable. The formulation and drug-related biopharmaceutical aspects of these systems that govern oral absorption have been widely studied. Among these, preventing drug precipitation upon aqueous dilution could play a predominant role in many cases. Predictive ability and quick methods for assessment of such problems could be very useful to the formulators in selecting lead formulations. This review will attempt to summarize the research work that could be useful in developing these tools.

Williams, H.D.; Trevaskis, N.L.; Charman, S.A.; Shanker, R.M.; Charman, W.N.; Pouton, C.W.; Porter, C.J.H Strategies to address low drug solubility in discovery and development.   .  Pharmacol. Rev. 2013, 65, 315–499

(2) Ilko D, Braun A, Germershaus O, Meinel L, Holzgrabe U. Fatty acid composition analysis in polysorbate 80 with high performance liquid chromatography coupled to charged aerosol detection. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Aug;94:569-74. doi: 10.1016/j.ejpb.2014.11.018.

(3) Navari RM. HTX-019: polysorbate 80- and synthetic surfactant-free neurokinin 1 receptor antagonist for chemotherapy-induced nausea and vomiting prophylaxis. Future Oncol. 2019 Jan;15(3):241-255. doi: 10.2217/fon-2018-0577.

(4) Li Y, Wu M, Zhang N, Tang C, Jiang P, Liu X, Yan F, Zheng H. Mechanisms of enhanced antiglioma efficacy of polysorbate 80-modified paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles by focused ultrasound. J Cell Mol Med. 2018 Sep;22(9):4171-4182. doi: 10.1111/jcmm.13695. 

(5) Sloup RE, Cieza RJ, Needle DB, Abramovitch RB, Torres AG, Waters CM. Polysorbates prevent biofilm formation and pathogenesis of Escherichia coli O104:H4. Biofouling. 2016 Oct;32(9):1131-1140. doi: 10.1080/08927014.2016.1230849. 

(6) Malinowski AM, McClarty BM, Robinson C, Spear W, Sanchez M, Sparkes TC, Brooke JS. Polysorbate 80 and polymyxin B inhibit Stenotrophomonas maltophilia biofilm. Diagn Microbiol Infect Dis. 2017 Feb;87(2):154-156. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2016.11.008.

(7) Palacios Castaño MI, Venturini Díaz M, Lobera Labairu T, González Mahave I, Del Pozo Gil MD, Blasco Sarramián A. Anaphylaxis Due to the Excipient Polysorbate 80. J Investig Allergol Clin Immunol. 2016;26(6):394-396. doi: 10.18176/jiaci.0109.

(8) EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS), 2015. Scientific Opinion on the re‐evaluation of polyoxyethylene sorbitan monolaurate (E 432), polyoxyethylene sorbitan monooleate (E 433), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (E 434), polyoxyethylene sorbitan monostearate (E 435) and polyoxyethylene sorbitan tristearate (E 436) as food additives. Efsa Journal, 13(7), p.4152.