Witepsol W35 è un grasso duro inerte utilizzato per rilascio di farmaci dalle supposte progesterone.

Witepsol W35 è una base lipidica utilizzata principalmente nell'industria farmaceutica per la produzione di supposte e ovuli. Derivato da una miscela di trigliceridi di acidi grassi saturi, il Witepsol W35 ha proprietà di fusione a temperatura corporea, stabilità chimica, e facilità di lavorazione. È particolarmente apprezzato per il suo punto di fusione controllato, che consente il rilascio del principio attivo in modo efficiente e uniforme.

Composizione chimica e struttura

Witepsol W35 è costituito da trigliceridi saturi di origine vegetale o sintetica. È una miscela complessa di acidi grassi a catena media e lunga, come l'acido stearico e l'acido palmitico, che vengono esterificati con glicerina. Questa composizione gli conferisce proprietà di fusione a bassa temperatura, che permette al prodotto di solidificarsi rapidamente e rilasciare il principio attivo a temperature vicine a quelle corporee.

Il nome definisce la struttura della molecola

"Witepsol" è il nome commerciale della famiglia di basi di supposte prodotte da Hüls (ora parte di Evonik). "W35" è una designazione specifica che identifica una particolare formula o composizione all'interno di questa serie.

Descrizione delle materie prime utilizzate nella produzione

• Esteri di acidi grassi saturi: Componenti lipidici che forniscono la base solida della supposta.
• Trigliceridi: Agiscono come plastificanti e modulano le proprietà fisiche della base.

La composizione esatta e le proporzioni delle materie prime variano a seconda della specifica formula Witepsol.

Processo di produzione

Witepsol W35 è prodotto tramite esterificazione di glicerina con acidi grassi saturi, derivati da fonti vegetali o sintetiche. Il processo è attentamente controllato per garantire la purezza, la consistenza e la qualità del prodotto finale. Una volta ottenuta la miscela di trigliceridi, viene purificata e solidificata per ottenere la forma finale pronta per l'uso farmaceutico. 

Si prega di notare che la produzione di Witepsol W35 non è una "sintesi" nel senso tradizionale, ma piuttosto una miscelazione e modulazione delle proprietà fisiche dei lipidi.

• Selezione delle materie prime: Le materie prime vengono selezionate in base alle specifiche desiderate per la base della supposta.
• Miscelazione: Gli ingredienti vengono miscelati insieme in proporzioni controllate per ottenere le proprietà desiderate, come un punto di fusione specifico.
• Raffreddamento e solidificazione: La miscela viene raffreddata e solidificata per formare la base di supposta.

Proprietà fisiche

Witepsol W35 si presenta sotto forma di solido ceroso bianco, con un punto di fusione compreso tra 33 e 35 °C, il che lo rende ideale per l'uso in supposte e ovuli. È insolubile in acqua ma solubile in oli e solventi organici. Ha eccellenti proprietà emulsionanti e lubrificanti, che facilitano la sua manipolazione nei processi di produzione. 

Le quantità normalmente utilizzate nella produzione sono 1,1275 g per le supposte da 125 mg, 1,15 per medicamenti orali da 250 mg (1).

Applicazioni

• Industria farmaceutica: Il Witepsol W35 è principalmente utilizzato come eccipiente nella produzione di supposte e ovuli. Grazie al suo punto di fusione vicino alla temperatura corporea, garantisce un rilascio controllato e uniforme dei principi attivi.

• Sistemi di rilascio del farmaco: Usato come base per formulazioni di farmaci solidi, migliora la stabilità e la biodisponibilità dei principi attivi nei sistemi di rilascio per via rettale o vaginale.

• Cosmetici solidi: In alcune formulazioni cosmetiche, può essere utilizzato come base solida per prodotti come balsami o stick.

Sicurezza

L'unico problema di questo grasso è la sua ossidazione se lasciato per lungo tempo in contatto con l'aria. Occorre quindi utilizzare in breve tempo i farmaci che lo contengono e controllare la data di scadenza.

Sicurezza d'uso
Il Witepsol W35 è considerato sicuro per l'uso farmaceutico e non è noto per causare irritazioni o reazioni avverse. È inerte e non reattivo con la maggior parte dei principi attivi farmaceutici, rendendolo un eccipiente ideale per le supposte. È ben tollerato e non provoca effetti collaterali significativi.

Reazioni allergiche
Le reazioni allergiche al Witepsol W35 sono estremamente rare, data la sua natura lipidica inerte e la sua ampia compatibilità con i farmaci. Tuttavia, come con qualsiasi eccipiente, è sempre consigliabile un controllo preliminare per le formulazioni destinate a pazienti con pelle sensibile o allergie note.

Tossicità e cancerogenicità
È stato ampiamente testato per l'uso farmaceutico e approvato dalle principali autorità regolatorie per la sicurezza e l'efficacia.

Considerazioni ambientali
Essendo derivato da fonti vegetali o sintetiche, il Witepsol W35 è biodegradabile e non rappresenta un rischio significativo per l'ambiente. Tuttavia, la sua produzione industriale richiede risorse energetiche, e l'uso sostenibile di materiali di origine vegetale può contribuire a ridurre l'impatto ambientale.

Stato normativo
Il Witepsol W35 è approvato per l'uso farmaceutico dalle principali autorità regolatorie, tra cui l'Unione Europea e la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. Viene utilizzato in un'ampia gamma di formulazioni farmaceutiche.

Studi

Sznitowska M, Janicki S, Gajewska M, Kulik M. Investigation of diazepam lipospheres based on Witepsol and lecithin intended for oral or rectal delivery. Acta Pol Pharm. 2000 Jan-Feb;57(1):61-4.

Abstract. Diazepam was incorporated in lipospheres prepared by high pressure homogenization of melted Witepsol (10%) dispersed in aqueous lecithin (2.4%). Diazepam content was 0.4% and more than 98% of the dose was found to be encapsulated in the lipospheres. Although the initial mean particle size was 0.3 micron, the liposhperes agglomerated during storage and this phenomenon was not eliminated by increasing lecithin concentration to 4% or incorporation of oleic acid (0.1%) and co-surfactants, polysorbate 80 (0.5%) or poloxamer (up to 6%). The formulation was not able to mask effectively bitter taste of diazepam, even when lipids of higher melting temperature, namely glyceryl tripalmitate or stearic acid, were introduced.

Hosny EA, Al-Shora HI, Elmazar MM. Effect of different bile salts on the relative hypoglycemia of witepsol W35 suppositories containing insulin in diabetic Beagle dogs. Drug Dev Ind Pharm. 2001 Sep;27(8):837-45. doi: 10.1081/ddc-100107248. 

Abstract. Insulin suppositories were formulated using Witepsol W35 as a base to investigate the effect of various bile salts/acids on the plasma glucose concentration of diabetic beagle dogs. Comparison of the effect of these formulations was made with that produced by insulin subcutaneous injections. Of the bile salts/acids studied, incorporation of 100 mg of deoxycholic acid (DCA), sodium cholate (NaC), or sodium deoxycholate (NaDC) with insulin (10 U/Kg) showed that suppositories containing NaDC produced the highest area under the curve (AUC) and relative hypoglycemia (RH) of 290 +/- 83 mg%h and 28% +/- 8.1%, respectively. To study the optimum amount of NaDC in insulin suppositories to produce the highest RH, 50-200 mg/suppository were used, and we found that 150 mg NaDC produced 35% +/- 13% RH. We also studied the influence of different doses of insulin (5-20 U/kg) in the presence of NaDC (100 mg). It was found that increase of the insulin dose was accompanied by an increase in AUC and maximum reduction in plasma glucose level Cmax. A combination of NaDC (100 mg) and NaC (50 mg) produced an AUC of 252 +/- 13mg%h and an RH of 49% +/- 2.6%, which were higher than produced by either of its individual components (NaC 50 mg or NaDC 100 mg) when used alone or when compared with an equivalent amount of NaDC (150 mg). When the effect of sodium taurocholate (NaTC) and sodium taurodeoxycholate (NaTDC) was studied, it was found that an insulin suppository containing 100 mg of either NaTC or NaTDC produced an RH equivalent to that produced previouslY with a mixture of NaDC (100 mg) and NaC (50 mg). On the other hand, NaC (50 mg) did not improve the hypoglycemic effect of NaTC any further. In conclusion, a relative hYpoglycemia of about 50% can be reached using insulin suppositories containing Witepsol W35 as a base and NaDC plus NaC (100 mg plus 50 mg, respectively), NaTDC (100mg), or NaTC (100 mg) as rectal absorption enhancers of insulin. A desirable hypoglycemia, expressed as Cmax, and/or AUC can be reached by adjusting the insulin dose in the formulation according to the degree of hyperglycemia.

Al-Kassas R, Donnelly RF, McCarron PA. Aminolevulinic acid-loaded Witepsol microparticles manufactured using a spray congealing procedure: implications for topical photodynamic therapy. J Pharm Pharmacol. 2009 Sep;61(9):1125-35. doi: 10.1211/jpp/61.09.0001.

Abstract. Objectives: The aim was to enhance aminolevulinic acid (ALA) stability by incorporation into low-melting microparticles prepared using a spray congealing procedure and to evaluate temperature-triggered release, allowing topical bioavailability following melting at skin temperature. Methods: ALA-loaded Witepsol microparticles were prepared using a novel spray congealing technique. Entrapment efficiency was compared with conventional emulsion-based methods and modelled drug release profiles determined using a membrane separation technique. Raised receiver medium temperature was used to determine triggered release. Bioavailability and lipid-mediated enhancement of ALA penetration were determined in excised murine skin.....Conclusions: Spray congealing is superior to the emulsion-based procedures with respect to encapsulation efficiency of ALA in Witepsol matrices, providing temperature-triggered release, enhanced stability and improved penetration of ALA through keratinised skin. These features could improve ALA delivery to superficial lesions as part of photodynamic therapy.

Nepal PR, Han HK, Choi HK. Preparation and in vitro-in vivo evaluation of Witepsol H35 based self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of coenzyme Q(10). Eur J Pharm Sci. 2010 Feb 19;39(4):224-32. doi: 10.1016/j.ejps.2009.12.004. Epub 2009 Dec 24. PMID: 20035865.

Iwata M, Komiya S, Nakamura K, Kiuchi M, Andoh N, Hirahara F, Maitani Y, Takayama K. Release property of progesterone from a mixed-base suppository consisting of Witepsol W35 and Witepsol E85. Drug Dev Ind Pharm. 2001 Nov;27(10):1039-45. doi: 10.1081/ddc-100108366. 

Abstract. The mechanism of drug release from progesterone suppositories that consist of two types of hard fat (Witepsol W35 and Witepsol E85) was investigated. The strength, the thermodynamic characteristics, the surface structures, the drug release property, methylene blue penetration into suppositories, and change of surface structure after the dissolution test were employed for detecting characteristics of progesterone suppositories. The formulation with a mixing ratio of Witepsol W35 and Witepsol E85 at a 1:1 ratio showed the maximum strength value. The peak temperature of the suppositories showed a tendency to increase with increases in the ratio of Witepsol E85. The maximum height of the profiles measured with laser microscopy, from 20.8 microm to 29.2 microm, reached a maximum after 3 h of the dissolution test. When the suppositories were immersed in pH 7.4 phosphate buffer containing 0.5% methylene blue at 37 degrees C, the penetrating area increased with time. The weight of the suppositories also increased with time. According to these findings, it was suggested that the release of drug from a mixed type of suppository containing progesterone was via the matrix and pores.

Campos DA, Madureira AR, Gomes AM, Sarmento B, Pintado MM. Optimization of the production of solid Witepsol nanoparticles loaded with rosmarinic acid. Colloids Surf B Biointerfaces. 2014 Mar 1;115:109-17. doi: 10.1016/j.colsurfb.2013.10.035. Epub 2013 Nov 21. PMID: 24413308.

References_____________________________________________________

(1) Ba B, Gaudin K, Désiré A, Phoeung T, Langlois MH, Behl CR, Unowsky J, Patel IH, Malick AW, Gomes M, White N, Kauss T. Ceftriaxone Absorption Enhancement for Noninvasive Administration as an Alternative to Injectable Solutions. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Nov 26;62(12):e01170-18. doi: 10.1128/AAC.01170-18. PMID: 30348664; PMCID: PMC6256799.