Premessa I Coronavirus, un nome coniato nel 1968 che deriva dalla morfologia a corona della sua struttura, sono un gruppo di virus che colpiscono le vie respiratorie. Coronavirus COVID-19 si diffonde ...

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Premessa

I Coronavirus, un nome coniato nel 1968 che deriva dalla morfologia a corona della sua struttura, sono un gruppo di virus che colpiscono le vie respiratorie. Coronavirus COVID-19 si diffonde in prevalenza attraverso le vie respiratorie con elevato grado di infettività. Appartengono alla sottofamiglia Coronavirinae che insieme a Torovirinae formano la famiglia Coronaviridae nell'ordine Nidovirales e sono noti per infettare mammiferi e uccelli. Genotipicamente, i coronavirus possono essere suddivisi in tre gruppi. I virus del gruppo III si trovano esclusivamente negli uccelli, mentre i virus del gruppo I e II hanno mammiferi come loro ospite (1).

I Coronavirus appartengono alla sottofamiglia Coronavirinae che insieme a Torovirinae formano la famiglia Coronaviridae nell'ordine Nidovirales (2) creata nel 1996.

Contagio e Mortalità

Le epidemie influenzali portano come conseguenza un aumento di mortalità dovuto sia all'influenza stessa ed alla polmonite, ma anche dalle complicazioni e dall'aggravamento di altre malattie croniche a causa dell'influenza. In mancanza di esami di laboratorio non è facile stabilire se le cause dei decessi sono attribuibili all'influenza come causa primaria.

Ogni anno si verificano tra 250.000 e 500.000 decessi associati all'influenza, secondo le stime del WHO (3)

L'influenza pandemica del 1918/1919 cosiddetta Spagnola (ceppo H1N1), si è sviluppata con un modello a tre onde ed ha causato la morte di circa 50 milioni di persone (4) con una percentuale di mortalità, in tutto il mondo, del 2-3%. Anche se criticato, uno studio (5) riteneva che vi fossero analogie filogenetiche tra la Spagnola ed il coronavirus. Fasce d'età più contagiate: Giovani adulti

Il primo coronavirus  è stato scoperto nel 1930 (6).

Il secondo coronavirus, negli anni 1957-1958 ( HCoV-229E  e HCoV-OC43) o influenza cosiddetta Asiatica (ceppo H2N2), di origine presumibilmente aviaria, sviluppata a febbraio nella provincia di Guizhou nella Cina meridionale, diffusa a marzo nella provincia di Hunan, in aprile a Singapore e Hong Kong, in un modello a due onde ha causato la morte di circa 1/4 milioni di persone in tutto il mondo con una percentuale di mortalità dello 0,2%. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (7).

Il terzo coronavirus nel 1968 o influenza di Hong Kong (ceppo H3N2), di origine presumibilmente aviaria, ha causato la morte di circa 1 milione di persone con una percentuale di mortalità simile a quella del 1957, dello 0,2%. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (6).

Nel novembre 2002 a Foshan, nella provincia del Guangdong, Cina continentale, si è sviluppata SARS-CoV che ha avuto, come agente causale, un nuovo coronavirus, il quarto. L'origine sembra provenire da due animali: lo zibetto  (Paguma larvata) e il procione (Nyctereutes procynonoides), venduti nei mercati come prelibatezze culinarie. SARS-CoV ha infettato più di 8000 persone e causato 774 decessi in 26 paesi in cinque continenti. Fasce d'età più contagiate: tutte le fasce d'età (8).

Nel giugno 2009 un coronavirus, il quinto, risultante dalla combinazione di segmenti genetici di virus dell'influenza aviaria, suina ed umana originato in Messico (H1N1pdm09) ha causato la morte di circa 200-400.000 persone in tutto il mondo con una percentuale di mortalità dello 0,02%. Fasce d'età più contagiate: bambini e adulti. La pandemia è stata dichiarata ufficialmente finita dal WHO nell'Agosto 2010. Questa influenza ha mostrato un dato anomalo rispetto alle epidemie stagionali simili : circa un 80% dei decessi ha colpito persone di età inferiore ai 65 anni, mentre si stima un 80-90% dei decessi causati dalle precedenti epidemie stagionali nella popolazione più anziana, dai 65 anni in su (9).

Nell'Aprile 2020 COVID-19 (sviluppatosi a Wuhan, Cina) ha infettato quasi 3 milioni di  persone e causato la morte di più di 200.000 persone con una percentuale di mortalità del 6,7%

Coronavirus COVID-19 si è sviluppato in Cina da due ceppi di diversa origine animale: pipistrello e pangolino (10) anche se altri studi ritengono il COVID-19 strettamente correlato ai coronavirus derivati da animali selvatici, tra cui Paguma larvata, Paradoxurus hermaphroditus, Civet, Aselliscus stoliczkanus e Rhinolophus sinicus, localizzati nello stesso ramo dell'albero filogenetico. Tuttavia, il genoma e l'omologia ORF1a mostrano che il virus non è lo stesso coronavirus di quello derivato da questi animali, mentre il virus ha la più alta omologia con il coronavirus del pipistrello isolato RaTG13. Sul pangolino l'affinità di genoma non è ancora chiara (11).

Alcune evidenze tuttavia, indicano che potrebbe provenire da laboratori. In effetti nel settembre 2003 a Singapore, Cina, si verificò un episodio di Coronavirus SARS. Il paziente, con conclamati sintomi di SARS, lavorava in un laboratorio ed aveva riferito di lavorare sul virus del Nilo occidentale, ma il laboratorio stava facendo un lavoro di SARS dal vivo in quel periodo (12).

La trasmissione tramite goccioline è la via principale (13) e i viaggi sono stati la fonte principale di trasmissione dei casi di COVID-19 durante le prime fasi dell'attuale epidemia in Italia (14) e in Cina. Questo studio ha scoperto che  779 casi sarebbero stati esportati dalla Cina entro il 15 febbraio 2020 a causa della mancanza di restrizioni alle frontiere o restrizioni di viaggio e che le misure di blocco dei viaggi applicate dal governo cinese hanno in seguito evitato il 70,5% di contagi (15). In particolare, la concomitanza dello Spring Festival in Cina ha  aumentato i volumi di viaggi da Wuhan, provincia di Hubei, epicentro del COVID-19 spargendo l'epidemia (16).

Le difese

Poichè nessun vaccino o farmaco  è stato ad oggi approvato, la popolazione resta indifesa dal COVID-19 che entra nel corpo umano principalmente a causa dell'esposizione a nuvolette di goccioline respiratorie che si espandono per circa 5 metri o più, causate da sternuti o tosse provenienti da persone infettate. Queste nuvolette possono viaggiare nell'aria e almeno un 20% può rimanere in vita da 3 ore a 6 giorni (17)

Attualmente l'unica difesa a disposizione è rappresentata dal mantenimento della distanza tra individui e da dispositivi di protezione respiratoria che vengono utilizzati da chi si deve difendere da materiali radioattivi, biologici, chimici.

I respiratori a mezza faccia sono facili da indossare e leggeri. Attualmente esistono in commercio diverse tipologie di questi respiratori che sono classificati in Europa (EN 149:2001) come FFP1 (efficienza di filtrazione minima 80%), FFP2 (efficienza di filtrazione minima 94%) e FFP3 (efficienza di filtrazione minima 99%), mentre l'US National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) statunitense li classifica come N95 (efficienza di filtrazione minima 95%), N99 (efficienza di filtrazione minima 99%), N100 (efficienza di filtrazione minima 99.97%) (18). Sono in commercio anche maschere chirurgiche comunemente utilizzate dai medici in sala operatoria.

Alcuni studi hanno verificato l'effettiva protezione di questi respiratori.

I virus dell'influenza e coronavirus sono particelle di dimensioni variabili tra  0,04 e 0,2 um.

Questo studio del 2008 arriva alla conclusione che i respiratori N95 testati avevano fornito una protezione circa 8-12 volte migliore rispetto alle maschere chirurgiche. Tuttavia, circa il 29% dei respiratori N95 testati aveva un PF inferiore a 10, il che indica che il valore PF 10 stabilito dall'US Occupational Safety and Health Administration (OSHA) sovrastima l'effettiva protezione offerta dai respiratori N95 contro batteri e virus. I respiratori a maschera filtrante N95 con valvole dimostravano una protezione quasi uguale a quelli senza valvole contro le particelle batteriche e virali (19).

In uno studio più recente, del 2016, prove di laboratorio dimostravano che il 10% dei respiratori FFP2 e il 28,2% dei respiratori FFP3 avevano fattori di protezione inferiori rispetto a quelli assegnati dallo standard europeo EN 149:2001 (20).

La ricerca della terapia

Nessun vaccino o farmaco  è stato ad oggi approvato 

Gli anticorpi monoclonali rappresentano la classe principale della bioterapia per l'immunoterapia passiva per combattere le infezioni virali (21). Hanno però controindicazioni che vanno valutate, caso per caso. Tocilizumab (distribuito gratuitamente dalla Roche fino ad esaurimento scorte), può aiutare il paziente a respirare autonomamente e ad uscire dalla terapia intensiva.

Un suggerimento provvisorio probabilmente resistente alle nuove mutazioni del coronavirus, è l'utilizzo di bloccanti del recettore dell' angiotensina tipo 1 , come terapeutica per ridurre l'aggressività e la mortalità da infezioni da virus SARS-CoV-2 (22).

Analoghi nucleosidici come favipiravir (T-705 o 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-2-carboxamide) approvato per nuovi ceppi che non rispondono agli attuali antivirali, commercializzato e approvato in Giappone col nome Avigan®, nonchè ribavirin (Tribavirin o Virazole) e analoghi nucleosidici sperimentali come il remdesivir (una formula analoga al nucleotide attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento delle infezioni da virus Ebola) e galidesivir,  possono avere un potenziale sul  2019-nCoV (23) ma remdesivir è apparso superiore come efficacia a quello di lopinavir/ritonavir e interferone beta contro MERS-CoV in un modello di topi transgenici umanizzati (24).  Per quanto riguarda l'efficacia, favipiravir  ha dimostrato un  IC50 (concentrazione necessaria per inibire il 50% del bersaglio) di 601 μM contro 3.9 μM attribuiti a ribavirin (25), ma il suo uso è approvato con limitazioni in quanto ha un rischio di teratogenicità ed embotossicità (26).

Questo studio descrive la prima generazione di inibitori della fusione MERS-CoV con potenze nel basso  range micromolare (27).

Clorochina fosfato, un farmaco già efficace  per il trattamento della malaria, ha dimostrato di avere un'efficacia apparente e una sicurezza accettabile contro  la polmonite associata al COVID-19 in studi clinici multicentrici condotti in Cina (28) in compresse da 500mg due volte al giorno per 10 giorni a pazienti diagnosticati come casi lievi, moderati e gravi di nuova polmonite da coronavirus e senza controindicazioni alla clorochina (29) e già proposto 20 anni or sono dagli autori di questo studio come efficace in vitro contro una vasta gamma di virus (30), mentre un altro studio ritiene più potente e più tollerabile l’idrossiclorochina (31).

Procalcitonin, precursore proormone della calcitonina, un biomarcatore diagnostico approvato dalla FDA nel 2005, per i pazienti  con più gravi sintomi di Coronavirus 2019 (COVID-19)(32) in terapia intensiva.

In esperimenti in vitro sono risultati efficaci, contro il coronavirus originato dal pangolino, l’alcaloide cefarantina, la selamectina, e  meflochina cloridrato, un altro rimedio conosciuto contro la malaria (33).

In occasione della grave epidemia di COVID-19, diversi ospedali italiani hanno somministrato Tocilizumab in pazienti intubati che, grazie a questo  anticorpo monoclonale, sono riusciti a respirare autonomamente.

Le persone in età avanzata hanno più probabilità di contrarre la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e questo studio suggerisce un trattamento con metilprednisolone (34), glucocorticoide sintetico e potente antinfiammatorio.

Una miscela altamente standardizzata di composti attivi derivati dall'azione di Lentinula Edodes Mycelia (AHCC) in grado di promuovere una risposta protettiva a una vasta gamma di infezioni virali, e l'attuale assenza di vaccini efficaci potrebbe supportare il suo utilizzo nella prevenzione di malattie provocate da coronavirus patogeni umani, tra cui COVID-19 (35).

E' importante capire la dinamica di difesa di coronavirus per cercare di inibirne la replicazione, un procedimento molto complesso volto a preservare il suo grande genoma RNA. Replicazione e maturazione del virus hanno punti di forza essenziali in diverse proteasi tra le quali Mpro o 3CL e la proteasi simile alla papaina (PLpro) in grado di generare proteine sviluppate. 

Nelle precedenti MERS-CoV and SARS-CoV il disulfiram (Tetraethylthiuram disulfide, Antabuse™) aveva dimostrato di inibire la proteasi papaina e di agire come inibitore allosterico per MERS-CoV  e come inibitore competitivo (o misto) della SARS-CoV (36). Non deve però essere co-somministrato a lopinavir/ritonavir (37).

In effetti PLpro svolge un ruolo fondamentale nella difesa del virus in quanto anzitutto ha il compito di scrollarsi di dosso le proteine delle cellule ospiti che cercano, con la risposta immunitaria, di neutralizzare il virus (38) e inoltre svolge un'interazione farmacocinetica sulla stimolazione dell'interferone dell'ospite attraverso la sua attività di deubiquitinazione (39).

Disulfiram è un noto rimedio contro l'alcolismo, ma ha anche dimostrato recentemente la sua efficacia contro tumori, leucemia e, fattore importante, a bassa tossicità (40). Questo studio ha evidenziato come il complesso disulfiram/rame  ha indotto in modo significativo l'arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M nelle cellule MM.1S e RPMI8226 (41).

Tra il 2005 ed il 2009 alcuni studi avevano identificato 6-mercaptopurine (farmaco antitumorale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense) , 6-thioguanine (un farmaco chemioterapico) e l'acido micofenolico come composti in grado di inibire PLpro di MERS-CoV tramite i loro effetti sinergici e in grado di costituire una base per farmaci antivirali (42) (43).

Nel 2018, in occasione dell'epidemia suina PEDV, 6-thioguanine era stato suggerito come inibitore non competitivo di PLpro (44).

Un altro farmaco antimalarico antinfettivo, la meflochina, correlata strutturalmente al chinino che viene spesso abbinata all'artesunato (derivato semisintetico dell'artemisinina) potrebbe fornire risultati nella lotta al coronavirus, ma ha controindicazioni sia per il lungo periodo di trattamento che per potenziali effetti collaterali (45).

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