ORMONI STEROIDEI 

CLASSIFICAZIONE

Con la denominazione di ormoni steroidei si indicano gli ormoni prodotti da:

• Corteccia del surrene
• Ghiandole sessuali

Essi sono di diversi tipi e comprendono :

• Glucocorticoidi (es. cortisolo)
• Mineralcorticoidi, prodotti dal surrene (es. aldosterone)
• Androgeni (es. testosterone)
• Estrogeni (es. estradiolo, estrone)
• Progestoni (es. progesterone)

Il principio di azione di questi ormoni, in quanto lipofili è caratterizzato da un’entrata attraverso la membrana lipidica, senza la necessità di un trasportatore e prevede il legame con un recettore prima citoplasmatico e poi nucleare con successiva regolazione della trascrizione.

CARATTERISTICHE GENERALI DEGLI ORMONI STEROIDEI

• Gli ormoni steroidei non vengono impacchettati in vescicole, né conservati, ma una volta sintetizzati vengono immediatamente rilasciati.
• Derivano dal colesterolo.
• Vengono sintetizzati da enzimi situati sia nei mitocondri che nel reticolo endoplasmatico liscio.

Essi vengono sintetizzati in diverse zone del nostro corpo:

-CORTECCIA DEL SURRENE (3 strati, dall’esterno verso l’interno)

• Zona glomerulosa: produce l’aldosterone (mineralcorticoide)
• Zona fasciculata: produce cortisolo e corticosterone  (glucocorticoidi)
• Zona reticularis: produce androgeni come l’androstenedione, precursori di tutti gli ormoni sessuali

-CORPO LUTEO E OVAIE

-TESTICOLI

TAPPE DI SINTESI

La prima tappa di sintesi degli ormoni steroidei è uguale per tutti e consiste nel passaggio da colesterolo a pregnenolone, con l’accorciamento della catena laterale.

Nelle varie tappe, il motivo comune sono le reazioni di idrossilazione, con l’aggiunta di gruppi OH ai carboni della catena laterale o dell’anello steroideo, tali reazioni coinvolgono enzimi come le mono-ossigenasi o delle ossigenasi miste che utilizzano NADPH ridotto e O_2. 

La sintesi di colesterolo avviene in parte nel citoplasma, in parte nel mitocondrio e la prima tappa prevede l’attivazione dell’ossigeno per ossidazione, in modo tale che possa essere introdotto nella struttura. Questa attivazione preliminare avviene mediante trasporto di elettroni sull’ossigeno con una piccola catena di trasporto, che è molto espressa nei mitocondri degli organi che producono grandi quantità di ormoni steroidei e che ha come terminale il citocromo P-450. In particolare, all’inizio di questa catena, gli elettroni del NADPH ridotto sono ceduti ad una flavoproteina, in seguito ad un centro ferro-zolfo ed infine ad al citocromo P-450.

Il colesterolo entra nelle cellule mediante i recettori per le lipoproteine, e una volta nel citoplasma il suo ingresso nel mitocondrio è consentito da una particolare proteina detta STAR, proteina regolatrice della  steroidogenesi, la cui trascrizione è indotta da ormoni prodotti dall’ipofisi, specializzati nella regolazione della produzione degli ormoni steroidei. In particolare, sul surrene agisce ACTH mentre sull’ovaio e sulle cellule di Leydig (testicoli) agisce LH. Tali ormoni vengono riconosciuti da recettori a 7 domini trans-membrana legati ad una proteina G trimerica di tipo attivatorio che attiva l’adenilato ciclasi, la quale a sua volta produce cAMP.

La prima tappa avviene nei mitocondri e si ha il passaggio da colesterolo a pregnenolone, la reazione prevede :

l’idrossilazione della catena laterale su C20 e C22 su cui ci sarà un taglio di 6 carboni  ad opera di una desmolasi (complesso enzimatico). 

La parte rimossa è una catena aldeidica a 6 atomi di carbonio detta aldeide isocaproica.

La parte rimanente sarà il pregnenolone con una catena laterale ridotta contenente un gruppo carbonilico e un metile.

SINTESI CORTISOLO

TAPPE:

1. Da colesterolo a pregnenolone (descritta precedentemente)
2. Da pregnenolone a progesterone.

In una prima fase il gruppo ossidrilico sul C3 del pregnenolone passa a chetonico nel                         progesterone mediante un’ossidazione svolta da una 3-beta-deidrogenasi.

In una seconda fase il doppio legame presente sull’anello B del pregnenolone passa sull’anello A del progesterone mediante una reazione di isomerizzazione svolta da una delta-4-5-isomerasi. Reazioni che hanno sede citoplasmatica.

 2 ALTERNATIVA- Da pregnenolone a 17-alfa-idrossipregnenolone,

   Prevede un’idrossilazione anticipata sul C17.

   Avviene nel reticolo endoplasmatico.

 3 ALTERNATIVA- Il 17-alfa-idrossipregnenolone subirà le stesse reazioni della tappa 2 dando il 17-             alfa-idrossiprogesterone.

Gli enzimi che prendono parte alla sintesi degli ormoni steroidei sono quasi totalmente delle ossidasi caratterizzate dalla presenza di un citocromo P-450 che introducono uno o due atomi di ossigeno nella struttura.

Il nome di questi enzimi è caratterizzato da diverse nomenclature:

-Una classica nomenclatura biochimica.

-Una vecchia nomenclatura, contenente il più delle volte anche il termine P-450.

-Una nuova nomenclatura, che indica il gene che codifica per quell’enzima.

FUNZIONI CORTISOLO

Il cortisolo viene prodotto giornalmente in quantità che variano dai 5-30 mg, il corticosterone invece tra i 2-5 mg.

Questa produzione non è costante ma segue dei picchi circadiani, con una massima produzione notturna.

Come si può osservare dal grafico, le maggiori produzioni di cortisolo le si hanno in una fase post-prandiale e uno notturno, corrispondendo ai periodi di digiuno. Questo è in rapporto con le funzioni assunte dal cortisolo, il quale favorendo il catabolismo proteico promuove la gluconeogenesi, importante soprattutto durante la notte in cui il digiuno è particolarmente prolungato.

I ritmi circadiani, da cui dipende la secrezione del cortisolo, sono controllati dall’asse ipotalamo ipofisario, in cui i livelli di cortisolo plasmatico sono gli stessi che inibiscono a livello ipotalamico il rilascio CRH (corticotropin releasing hormon) il quale agisce sull’ipofisi anteriore, la quale a sua volta agisce rilasciando ACTH. Di conseguenza il tutto funziona con un sistema a feedback negativo in cui alte dosi di cortisolo in circolo inibiscono la catena che porta alla sua produzione, mentre a basse dosi il sistema è libero di rispondere a stimoli come i ritmi circadiani o stress (es. stress metabolico da digiuno) rilasciando cortisolo.

Il cortisolo nel plasma non viaggia libero, essendo scarsamente idrosolubile, ma è legato a proteine di trasporto caratterizzate da una certa affinità e da una certa capacitanza, capaci di rilasciare più o meno facilmente alle cellule bersaglio la molecola libera.

Il cortisolo nel plasma si trova secondo queste percentuali:

-70% legato ad una transcortina

-22% legato all’albumina

-8% libero

È sempre importante, quando uno studia gli effetti del cortisolo o presidi terapeutici che vanno ad interferire con la sintesi di un determinato mediatore, inquadrare la risposta che si osserva sul paziente, ossia quanto cortisolo è libero nel sangue; ad esempio se la transcortina è carente a causa di una insufficienza epatica, potremmo avere una elevata concentrazione di cortisolo libero con i relativi effetti. È sempre più emergente quanto sia importante misurare la molecola di interesse e rapportarla alla stessa molecola presente in forma libera, la più importante da un punto di vista biologico.

AZIONE ACTH SU CORTECCIA SURRENALE

L’ACTH attiva un via di segnale mediata dall’adenilato ciclasi ed in seguito una PKA con multipli effetti:

-favorisce l’entrata delle lipoproteine che può avvenire o mediante il legame delle stesse con gli SCARB1 receptors (un tipo di scavenger receptors) o con gli LDLR (recettori per gli LDL)

-Regola la sintesi diretta di colesterolo andando a controllare l’efficacia sulla idrossi-metil-glutaril reduttasi.

Il colesterolo entrato con le lipoproteine entra all’interno del mitocondrio per mezzo di una   proteina (STAR) sotto il controllo trascrizionale dell’ACTH, il quale regola anche la DESMOLASI (enzima deramificante), che controlla la tappa limitante della sintesi del colesterolo.

Il cortisolo quindi :

-entra all’interno della cellula in quanto liposolubile,

-si lega ad un suo recettore accoppiato ad una proteina chaperonina, la quale ha il compito di stabilizzare e proteggere il recettore da eventuali proteasi che potrebbero degradarlo, ma soprattutto maschera il sito (la cosiddetta sequenza NLS) con cui questa proteina può entrare nel nucleo.

-dopo il legame con il cortisolo, si ha il distacco della chaperonina dal complesso recettore-cortisolo, che può quindi migrare all’interno del nucleo.

Una volta all’interno del nucleo questo complesso può avere sia attività stimolatoria che inibitoria della trascrizione legando specifiche sequenze dette” Glucocorticoids responsive elements” presenti sui promotori dei geni di interesse, liberando il complesso di regolazione da un co-repressore se ha attività stimolatoria della trascrizione, viceversa, se ha attività repressoria, andrà a bloccare lui stesso il complesso trascrizionale.

 Il recettore per il cortisolo si presenta con 2 isoforme : alfa e beta che derivano da un unico gene presente sul cromosoma 5.

-L’soforma alfa è quella attiva, funzionante.

-L’soforma beta è leggermente più corta ed ha un ruolo di coreceptor o di dominante negativo, bloccando l’azione del cortisolo sul suo recettore alfa funzionante.

METABOLISMO DEL CORTISOLO 

La sua emivita nel nostro corpo è di all’incirca 90’, viene eliminato rendendolo idrosolubile mediante processi di glucuronazione che avvengono a livello epatico ed inseguito eliminato dall’emuntore renale.

STRESS E GHIANDOLE SURRENALI 

Per capire la funzione del cortisolo bisogna prima capire il ruolo delle ghiandole surrenali, le quali secernono degli ormoni che permettono all’organismo di rispondere allo stress.

Per stress non si intende quello adottato nel lessico comune, ma ha un’accezione più ampia, comprendendo tutte quelle situazione che tendono a disequilibrare l’omeostasi del nostro organismo. L’esempio più tipico è quello della risposta combatti-fuggi o lo stress chirurgico o una grave sepsi o una grave perturbazione di tipo emozionale.

Il surrene risponde fondamentalmente in due modi:

1.  risposta adrenergica molto rapida delle catecolammine, attivando un sistema che risponde molto bene al combatti-fuggi di fronte ad un pericolo, infatti, tra le risposte di tipo metabolico, troviamo la maggiore disponibilità di glucosio attraverso il metabolismo del glicogeno, inoltre si ha un aumento della frequenza cardiaca, sensazioni tipiche del sistema parasimpatico come la midriasi (dilatazione delle pupille) che soprattutto negli animali permette di vedere meglio, in particolare in notturna, o il fatto che il pelo tenda a diventare diritto, per rendere più difficile la presa da parte di un avversario.
2. risposta da parte dei corticosteroidi, più lenta che attiva la gluconeogenesi, riduce la risposta immunitaria, variazioni cardiovascolari come la riduzione del flusso a livello renale.

Gli assi tra sistema nervoso centrale e ghiandole surrenali sono quelli che mediano da una parte la percezione che la persona ha dello stress (es. pericolo imminente) e dall’altra la risposta del nostro organismo.

EFFETTI FARMACOLOGICI DEL CORTISOLO 

Il cortisolo e i suoi derivati sono uno dei medicinali più impiegati per il trattamento di numerose patologie. Quindi avremo degli effetti di basse dosi di cortisolo, che si configurano con i suoi ruoli fisiologici e fisiopatologici di protezione del nostro organismo dallo stress, ma allo stesso tempo effetti di alte dosi di derivati del cortisolo, i cosiddetti cortisonici, che vengono utilizzati a scopo farmacologico.

EFFETTO FISIOLOGICO

Ha effetti a livello metabolico su:

• Gluconeogenesi
• Effetto permissivo sul glucagone
• Catabolismo della massa muscolare
• Lipolisi
• Ritmi circadiani

• Effetto regolatore sul sistema immune, lievemente repressorio, potenziato sui farmaci, come il cortisone, infatti essi sono alla base di terapie antirigetto a seguito di trapianti.

EFFETTO FARMACOLOGICO

Maggiore attività delle attività precedentemente descritte (punti 1-7)

1. Carboidrati
2. Proteine
3. Lipidi
4. Elettroliti e H₂O
5. CVS
6. Muscolatura scheletrica
7. SNC

In aggiunta si hanno effetti (punti 1-14)

1. Stomaco
2. Sangue
3. Antinfiammatorio
4. Immunosoppressore
5. Sistema respiratorio
6. Crescita e divisione cellulare
7. Metabolismo Ca

EFFETTI SUL METABOLISMO

 Aumento glucoso disponibile, attivando la gluconeogenesi, tant’è che attiva a livello trascrizionale la fosfoenol-piruvato carbossichinasi.

Favorisce il catabolismo delle proteine, pazienti affetti da un adenoma ipofisario secernente ACTH oppure pazienti che per diversi motivi devono subire una lunga terapia corticosteroidea vanno in contro alla cosiddetta sindrome di Cushing, la quale è caratterizzata da una diminuzione della massa muscolare oppure può slatentizzare o peggiorare il diabete, proprio perché tende ad aumentare la glicemia, inoltre favorisce i depositi di glicogeno, attivando la glicogeno sintasi, con lo scopo di accumulare sostanze da cui si può ricavare energia.

-LIPIDI

effetto sul metabolismo dei grassi: effetto su distribuzione dei grassi, ad esempio nella sindrome di Cushing si va in contro ad una redistribuzione dei grassi, assumendo una faccia che viene detta a luna piena, inoltre si accumula del grasso a livello del tratto cervicale e dorsale della colonna vertebrale

-SISTEMA CARDIOVASCOLARE

 favorisce la contrattilità del miocardio, effetto sulla circolazione del miocardio stesso, mantiene il tono delle arteriole e ha un effetto antiedemigeno, sfruttato in terapia antinfiammatoria o contro malattie edemigene.

-MUSCOLATURA SCHELETRICA

 Malattia di Addinson: debolezza dovuta a inadeguatezza del sistema circolatorio e anche miopatia steroidea.

-SNC

A livello fisiologico contribuisce allo sviluppo delle capacità percettive, ma i pazienti trattati per lungo tempo con cortisonici sono soggetti a cambiamenti comportamentali e soprattutto maggiore irritabilità e cambiamento dell’umore, oltre che un effetto indiretto sul SNC dovuto ai cambiamenti di glicemia e della circolazione stessa.

STOMACO

Sullo stomaco può aggravare i sintomi infiammatori di un’ulcera gastrica con un aumentata secrezione di pepsina ed HCl, inoltre il suo effetto immunosoppressivo favorisce lo sviluppo di Helicobacter Pilori che è causa patogenetica di gastrite e di infiammazione, la quale sarà favorita dall’effetto immunosoppressore del farmaco.

-SISTEMA EMATICO

 Favorisce l’eritropoiesi, mentre ha un effetto modesto leucopenizzante sui globuli bianchi, eccezion fatta per i neutrofili che vengono aumentati

       -ATTIVITA’ ANTINFIAMMATORIA

        molto elaborata, avendo effetti sia sulla immunità innata che su quella cellulo-mediata.

SINDROME DI CUSHING 

-A livello fisiopatologico essa è dovuta ad un adenoma dell’ipofisi secernente ACTH

-Sindromi di Cushing farmacologiche dovute a cure farmacologiche e ad eccessi sull’uso di derivati corticosteroidei

Sintomi conclamati :

• dimagramento della massa muscolare agli arti superiori ed inferiori
• distribuzione anomala del grasso corporeo
• strie vascolari dovute a capillari sottocutanei che vanno in superfice per il catabolismo delle proteine della cute
• ipertensione dovuta ad effetti sull’apparato cardiovascolare e dell’equilibrio idrosalino.