CORPI CHETONICI 

Il nome è fuorviante, si parla di corpi perché inizialmente si pensava che fossero insolubili in acqua e che precipitassero ma in realtà si sono rilevati solubilissimi, inoltre non tutti i corpi chetonici sono in realtà dei chetoni. Acetone e acetoacetato sono effettivamente gruppi chetonici, ma nel beta-idrossibutirrato il gruppo chetonico è sostituito da un gruppo alcolico.

La chetogenesi avviene solo nei mitocondri degli epatociti e in misura minore nella corteccia renale quando si ha un accumulo di acetil-CoA , ad esempio quando ci sono tanti acidi grassi e pochi zuccheri come succede nel digiuno.

Se non c'è ossalacetato l’ acetil-CoA non può entrare nel ciclo di Krebs e si accumula, la chetogenesi non è di per sé dannosa ma lo diventa solo se è troppo eccessiva.

La prima reazione della chetogenesi è una reazione di condensazione due molecole di acetilCoA che non potendo entrare nel ciclo di Krebs si legano insieme e formano acetoacetil-CoA mediante l’enzima tiolasi (è lo stesso enzima dell'ultima reazione della beta ossidazione ma lavora al contrario).

 Nella seconda reazione l'acetoacetoacetil-CoA reagisce con una terza molecola di acetil-CoA per dare beta-idrossi-beta-metilglutaril-CoA(HMG-CoA) e un secondo CoA  libero , l’enzima è l’ HMG-CoA sintasi, qui non si idrolizza ATP perché l'energia per la reazione si ricava dalla rottura del legame con il CoA.

Nella terza reazione HMG-CoA liasi stacca l’ acetil-CoA  e si forma acetoacetato, il primo dei corpi chetonici.

Esso può già uscire dal mitocondrio e dalla cellula ed entrare nel circolo sanguigno per raggiungere gli altri tessuti oppure può seguire due vie alternative:

1. l'acetoaccettato decarbossilasi crea l'acetone con il rilascio di CO2 e l'acetone può passare nel sangue per  poi essere espulso attraverso la respirazione in quanto è un composto molto volatile. Infatti si  osserva un alito acetonico in bambini diabetici e alcolizzati. L'acetone non è utilizzabile metabolicamente.
2. In alternativa alla via dell' acetone l'acetoacetato è ridotto a beta-idrossibutirrato con contemporanea ossidazione di NADH in NAD, l’enzima è il beta-idrossibutirrato deidrogenasi, il beta-idrossibutirrato non viene espirato ma entra nel metabolismo. 

I corpi chetonici si caratterizzano dall'essere idrosolubili a differenza dei lipidi da cui derivano, in condizioni fisiologiche questi vengono prodotti a digiuno, nel bambino che ha una certa instabilità metabolica è più facile incorrere nella produzione di acetone aumentando la demolizione degli acidi grassi.

L'acetone di per sé non è tossico ma gli altri due corpi chetonici sono degli acidi carbossilici che tendono ad abbassare il PH dell'organismo, quindi si instaura in caso di chetonemia una situazione di acidosi, il bambino può rispondere col vomito che così facendo  elimina protoni alzando il PH. Nel bambino la terapia è semplice, basta dare acqua e zucchero per cercare di rifornire l’organismo di una quantità di glucosio che diventa piruvato.

Il piruvato diventa ossalacetato che limita l’accumulo di acetil-CoA, accumulandosi infatti l’ acetil-CoA  può formare corpi chetonici più facilmente.

LA CHETOLISI

L'acetone viene eliminato con la respirazione ma gli altri due viaggiano nel sangue raggiungendo altri tessuti, i tessuti che non li distruggono sono: i globuli Rossi che non hanno mitocondri e il fegato che non producendoli non può neanche distruggerli. Il cervello invece li può demolire per ricavare acetil-CoA.

Il digiuno aumenta la concentrazione di glucagone e adrenalina che aumentano il rilascio di acidi grassi, il cervello non può utilizzare gli acidi grassi direttamente perché altrimenti digerirebbe le guaine mieliniche, quindi li può utilizzare solo sotto forma di corpi chetonici.

Dopo un paio di settimane di digiuno l’apporto energetico fornito dai corpi chetonici al cervello può arrivare a costituire anche 1/3 o 2/3.

Altri utilizzatori di corpi chetonici sono il cuore e il muscolo scheletrico.

I corpi chetonici viaggiano nel circolo sanguigno ed entrano nelle cellule, e quindi nei mitocondri, utilizzando  probabilmente traslocasi per acidi carbossilici, mentre nei mitocondri avviene la chetolisi.

 Il beta-idrossibutirrato viene deidrogenato formando acetoacetato mediante l’enzima D-beta-idrossibutirrato deidrogenasi (è lo stesso enzima dell'ultima tappa della chetogenesi ma lavora in senso opposto).

 L’acetoaccetato per riformare l’ acetoacetil-CoA  utilizza un intermedio del ciclo di Krebs, il succinil-CoA, che viene convertito in succinato cedendo il CoA all’acetoacetato.

L’ enzima che media questa reazione è il beta-chetoacetil-CoA trasferasi.

L'ultima reazione non è nient'altro che  l'ultima relazione della beta ossidazione catalizzata dalla tiolasi formando due molecole di acetil-CoA.

Attraverso i corpi chetonici il fegato fornisce anche in condizioni fisiologiche, molecole di acetil-CoA  ai tessuti che possono utilizzarli a scopo energetico come il muscolo scheletrico, il muscolo cardiaco e la corteccia surrenale.

Nel digiuno prolungato si ha una situazione di ipoglicemia, quindi vi è la secrezione di catecolammine e glucagone. Dal punto di vista lipidico questi due ormoni stimolano la lipolisi quindi l’adipocita demolisce i trigliceridi e mette in circolo gli acidi grassi, parte di questi raggiungono il fegato e qui vengono beta ossidati producendo acetil-CoA.

 Però il glucagone stimola anche la gluconeogenesi, nella gluconeogenesi l’ossolacetato viene depistato dal ciclo di Krebs  verso la sintesi di nuovo glucosio, quindi vi è una situazione nel fegato di accumulo di acetil-CoA , che quindi mancando l’ossalacetato può uscire dai mitocondri solo producendo corpi chetonici.

A digiuno questo è un fatto positivo, tessuti come il muscolo non hanno esigenze dei corpi chetonici avendo anche gli acidi grassi come fonte ma per il tessuto nervoso in ipoglicemia rivestono un ruolo importante .

Invece dopo un pasto prevale l'effetto dell'insulina che inibisce la lipolisi e stimola la sintesi dei trigliceridi, di conseguenza diminuisce il livello di acetil-CoA , inoltre l'insulina stimola l'ingresso del glucosio nella glicolisi.

Nel soggetto diabetico che non riesce a produrre l'insulina e che quindi non può contrastare la produzione di glucagone e catecolammine, prevalgono gli effetti del digiuno prolungato e quindi si ha un accumulo di corpi chetonici che conducono alla chetosi diabetica e possono condurre anche al coma diabetico.