LE LIPOPROTEINE:

Le lipoproteine si trovano nel circolo sanguigno e linfatico. Al loro interno si trova un guscio di lipidi, totalmente apolari, i trigliceridi TG e i colesteridi CE, esteri del colesterolo. 

Questi lipidi apolari possono circolare soltanto se sono circondati da lipidi anfipatici. 

Inoltre si trova una porzione proteica, le apoproteine, presenti in più copie con la funzione di contribuire a mantenere in soluzione le lipoproteine. 

La parte apolare di questi lipidi anfipatici è contenuta nel core, la parte esterna è invece polare, costituita da fosfolipidi e colesterolo libero. 

Nelle lipoproteine si trovano  gli acidi grassi e i lisofosfolipidi che possono circolare legati all’albumina.

Le 4 famiglie di lipoproteine sono:

• Chilomicroni
• VLDL
• LDL
• HDL

Dal punto di vista delle dimensioni i chilomicroni sono i più grandi e sono chiamati così perché arrivano anche ad 1 micron, e chilo perché si trovano nel chilo che è contenuto nell’intestino.

Passando da VLDL ad HDL le dimensioni si riducono. 

CHILOMICRONI

Il loro nome è riferito al chilo, cioè la linfa lattescente per la presenza delle micelle che proviene dai vasi chiliferi intestinali, infatti i villi intestinali contengono arteriole e venule con in mezzo un vaso chilifero.

Micron si riferisce alle dimensioni che possono raggiungere. 

Esternamente c’è un sottilissimo velo di lipidi polari, poi internamente una grossa goccia di trigliceridi.

Le apoproteine presenti in queste lipoproteine sono diverse, una è tipica dei soli chilomicroni ed è la apo B48. Poi si ha una piccola quota di apo A. Ci sono anche apo C-2 e apo C-3.

La torbidità del plasma dopo un pasto è data dalla presenza dei chilomicroni, ecco perché le analisi del sangue si fanno a digiuno.

Una volta sintetizzati grazie all’esocitosi i chilomicroni vengono espulsi attraverso la parete baso laterale del circolo linfatico.

Una volta nei vasi linfatici si muovono lungo il dotto toracico salendo lungo la colonna vertebrale fino ad arrivare alla vena succlavia sinistra e solo a questo punto entrano in contatto con il sangue.

La finalità di questo giro è di bypassare il percorso erattraverso il fegato che tenderebbe a demolirli.

In questo modo è possibile rifornire i tessuti extraepatici. Solo dopo questo giro i chilomicroni arrivano al fegato.

Una volta nel circolo sanguigno i chilomicroni incontrano una lipoproteina lipasi (LPL) ancorata alle cellule endoteliali che rivestono i vasi mediante una catena di eparansolfato.

Per poter funzionare occorre che la lipoproteina lipasi trovi sulla superficie del chilomicrone l’apoproteina C-2, senza di essa la lipasi non può funzionare.

L’apoproteina C-2 viene aggiunta al chilomicrone dalle HDL. Infatti le HDL hanno la caratteristica di contenere apoproteine A, C ed E e quando questi due tipi di lipoproteine collidono queste apoproteine vengono trasferite ai chilomicroni.

Quindi in presenza dell’apo C-2 la lipoproteina lipasi funziona.

Grazie all’apo C-2 la LPL si può legare al chilomicrone e digerire i primi trigliceridi con cui entra in contatto.

Man mano che il core viene ridotto di dimensioni, vari componenti di superficie, in esubero come apopoteine, colesterolo libero e fosfolipidi vengono trasferiti sulle HDL mediante la fosfolipide transfer protein (PLTP) che circola nel plasma.

Nonostante la perdita di componenti la apo E rimane. All’inizio, quando il chilomicrone è grosso, è nascosto ma quando si riduce notevolmente di dimensioni, e in questo caso viene chiamato chilomicrone remnant, è in evidenza.

Visto che i chilomicroni remnant possono facilmente creare depositi di lipidi devono essere prontamente demoliti e qui entra in gioco il fegato.

LIPASI

La lipoproteina lipasi è un enzima che viene secreto dopo essere stato sintetizzato dalle cellule parenchimali. È localizzata nei capillari, nei piccoli vasi di tessuti che usano maggiormente i lipidi, quindi soprattutto nelle cellule muscolari e negli adipociti che la producono e la fanno uscire per esocitosi. Una volta espulsa viene legata alle cellule endoteliali.

In presenza dell’apo C-2 la lipoproteina lipasi funziona e grazie all’apo C-2 la LPL si può legare al chilomicrone e digerire i primi trigliceridi con cui entra in contatto. La lipasi può idrolizzare in più punti il trigliceride provocando il rilascio di acidi grassi liberi e glicerolo.

Gli acidi grassi possono passare subito dalla cellula endoteliale al tessuto sottostante, dove avranno destini diversi a seconda si tratti di tessuto adiposo o muscolare.

I chilomicroni si attaccano e si staccano ripetutamente a diverse lipoproteine lipasi riducendosi gradualmente di dimensioni.

Sugli epatociti esistono due tipi di recettori che legano chilomicroni remnant e IDL. Il recettore per le LDL, LDL receptor, è il recettore correlato alle LDL, LRP o più comunemente detto recettore apo-E.

La differenza è che LDR-E lega sia B100 che apo-E quindi è anche chiamato recettore apo BE.

LDL receptor lega le LDL, i chilomicroni remnant e le VLDL.

LRP lega soltanto apo-E, quindi lega solo i chilomicroni remnant e le IDL. 

Le cellule endoteliali dei sinusoidi epatici hanno degli spazi che permettono il passaggio dei chilomicroni remnant e passando nell’endotelio si trovano nello spazio sub endoteliale detto spazio di Disse.

Sull’altro versante dello spazio di Disse si trovano gli epatociti che hanno delle estroflessioni della membrana, dei villi, che ottimizzano l’assorbimento.

Sulla superficie degli epatociti si trova la lipasi epatica. La lipasi epatica demolisce ulteriormente i trigliceridi ma demolisce anche i fosfogliceridi demolendo ulteriormente il chilomicrone remnant.

Dopo questa ulteriore azione di riduzione si ha il legame tra l’apo E e il suo recettore che fa sì che il chilomicrone venga assorbito per endocitosi. L’endosoma diventa un lisosoma al cui interno si trovano anche le lipasi acide oltre alle proteasi acide, perché questi enzimi lavorano in modo ottimale a pH acido, che demoliscono il chilomicrone.

L’emivita di un chilomicrone è relativamente breve, circa una decina di minuti.

In conclusione, il colesterolo assunto con la dieta, detta via esogena, viene veicolato dai chilomicroni, trasportato al fegato tramite il remnant che presentano l’apo E come ligando del recettore apo E presente nel fegato stesso.

VLDL

Le VLDL sono sintetizzate negli epatociti. Dopo che i chilomicroni sono stati digeriti, dopo un pasto, i lipidi trasportati dai chilomicroni remnant insieme ai lipidi di nuova sintesi vengono utilizzati per produrre le VLDL. 

Sulle VLDL si trovano apoproteine E, C e B100. 

La dimensione di una VLDL è nettamente inferiore rispetto ad un chilomicrone ma la struttura è la stessa.

Le VLDL sono sintetizzate negli epatociti, ed il loro percorso è simile a quello dei chilomicroni. 

La differenza fondamentale con il chilomicrone è che la VLDL porta i lipidi neosintetizzati dagli epatociti, mentre il chilomicrone porta i lipidi assunti dopo un pasto. Quindi la VLDL serve al rifornimento dei tessuti extraepatici lontani dai pasti.

IDL

Dall’azione delle lipoproteine lipasi sulle VLDL si ottengono le IDL (intermediate density lipoproteins). Le IDL vengono captate a livello degli epatociti sempre mediante l’apo E venendo quindi demolite.

Un aumento di IDL ha effetto aterogeno, cioè causa aterosclerosi quindi è necessario demolirle rapidamente.

Il 50% delle IDL viene quindi demolito, il restante viene trasformato in LDL.

 LDL

La lipoproteina LDL è ricca di colesterolo esterificato, in quanto gli acidi grassi sono già stati presi dalle lipasi. Trasportano quindi il colesterolo ai tessuti extraepatici.

La LDL presenta sulla superficie la sola apo B100.

HDL

Le HDL hanno 3 origini diverse: possono essere sintetizzate dal fegato, dall’intestino e possono derivare dal distacco superficiale di porzioni di chilomicroni e delle VLDL.

In ogni caso hanno il ruolo importante di riportare il colesterolo al fegato: questo è chiamato trasporto inverso del colesterolo. 

Le HDL nascenti (in basso nella figura) hanno una forma di disco piatto con un doppio strato lipidico in cui sono inserite delle apoproteine di tipo A, principalmente le apo A1.

Quando una HDL matura si arricchisce di colesterolo esterificato CE che forma il core e dalla forma disco piatto passa alla forma sferica. 

Sia le cellule dell’intestino che quelle del fegato possono secernere la apo A1 nel circolo sanguigno che può derivare anche dalle VLDL e dai chilomicroni, in questo caso insieme anche ad alcuni lipidi. La HDL nascente si forma proprio per l’aggiunta di apo A1 insieme ai lipidi provenienti dalle altre lipoproteine LP. Vi è uno scambio continuo di apoproteine di superficie e di colesterolo esterificato che viene riportato sui chilomicroni e sulle VLDL. 

Le HDL possono nascere dal fegato e dall’intestino. Le HDL oscillano continuamente tra HDL 3 e HDL 2, più grandi e più ricche di lipidi queste ultime, attraverso la cessione e l’acquisto di colesterolo esterificato. 

È grazie alla LCAT che converte il colesterolo libero CL in colesterolo esterificato CE che le HDL passano da disco piatto a sfera.

Come ci si libera del colesterolo?

Parte del colesterolo che si accumula sulle HDL viene trasferito sui chilomicroni e sulle VLDL e queste lo potranno trasferire nel fegato. Grosso modo la metà del colesterolo esterificato viene ceduto alle VLDL diventando LDL che lo cedono al fegato. Un’altra possibilità è che la HDL trasferisca il colesterolo all’epatocita grazie a SRB1. Per le HDL non c’è un meccanismo di endocitosi. 

Ad un certo punto Apo A1 si stacca e viene filtrata nei tubuli renali e captata dalle cellule dei tubuli e demolita. I pochissimi lipidi rimasti attaccati vengono assorbiti a livello dei tessuti contemporaneamente al distacco di Apo A1. 

Come mai il colesterolo LDL è dannoso mentre quello HDL è "buono"? 

Le HDL svolgono diversi ruoli anti-aterogeni e svolgono un ruolo importante nel reverse cholesterol transport, collaborando al suo smaltimento.

In definitiva se un soggetto ha alti livelli di HDL si libera bene del colesterolo in eccesso. 

I livelli di HDL sono inversamente correlati con quelli di VLDL, IDL ed LDL e con il rischio di cardiopatia coronarica.

Gli estrogeni abbassano il colesterolo LDL ed aumentano il colesterolo HDL. Questo spiega la minore incidenza nelle donne in età fertile di malattie cardiovascolari.

Ci sono vari modi per abbassare il colesterolo: le resine a scambio ionico eliminano la bile perché diminuiscono l’assorbimento degli acidi biliari, costringendo il fegato a produrre una maggior quantità di acidi biliari. Questo si traduce in una maggior necessità di colesterolo degli epatociti che esprimeranno una maggior quantità di recettori LDL. Se poi accanto a queste resine si aggiunge una statina, inibitore dell’enzima chiave della sintesi del colesterolo, si costringe l’epatocita ad aumentare l’espressione dei recettori delle LDL e ad aumentare la captazione del colesterolo endogeno.