1. Introduzione

La correlazione tra esposizione a composti chimici e insorgenza di patologie tumorali è da lungo tempo oggetto di studio in ambito tossicologico, epidemiologico e medico. Diversi organismi internazionali, tra cui l’International Agency for Research on Cancer (IARC) e l’European Chemicals Agency (ECHA), classificano e valutano i composti chimici in base alla loro pericolosità, includendo la potenziale cancerogenicità. L’obiettivo di questa relazione è fornire una panoramica su alcuni composti chimici di uso comune o di interesse industriale e sui possibili rischi tumorali a essi associati.

2. Classificazione dei Cancerogeni

La IARC classifica le sostanze cancerogene in gruppi distinti:

• Gruppo 1: Cancerogeno per l’uomo (evidenze sufficienti).
• Gruppo 2A: Probabilmente cancerogeno per l’uomo (evidenze limitate negli esseri umani, ma evidenze sufficienti negli animali).
• Gruppo 2B: Possibilmente cancerogeno per l’uomo (evidenze limitate sia negli esseri umani sia negli animali).
• Gruppo 3: Non classificabile come cancerogeno per l’uomo.
• Gruppo 4: Probabilmente non cancerogeno per l’uomo (raro in questa classificazione).

Questa tassonomia viene costantemente aggiornata in base alle nuove evidenze scientifiche.

3. Composti Chimici di Rilevanza Industriale e/o Ambientale

3.1. Benzene

• Origine: Viene utilizzato come solvente industriale, presente nei prodotti petroliferi e si forma anche nella combustione incompleta di materiale organico.
• Classificazione IARC: Gruppo 1 (cancerogeno per l’uomo).
• Effetti sanitari principali: L’esposizione cronica al benzene è associata all’insorgenza di leucemie (in particolare leucemia mieloide acuta), linfomi e altre alterazioni ematologiche.
• Meccanismo d’azione: Metaboliti reattivi (p.es. benzene epossido) possono causare danni al DNA e alterazioni nella produzione di cellule emopoietiche.

3.2. Formaldeide

• Origine: Utilizzata in prodotti di uso quotidiano (resine, collanti, legno compensato, cosmetici) e può essere rilasciata in processi di combustione.
• Classificazione IARC: Gruppo 1.
• Effetti sanitari principali: L’esposizione a elevate concentrazioni è associata all’aumento del rischio di tumori nasofaringei e possibili neoplasie delle vie respiratorie superiori.
• Meccanismo d’azione: Capacità di formare legami crociati con proteine e acidi nucleici, che può causare mutazioni e instabilità genetica.

3.3. Asbesto (Amianto)

• Origine: Nome generico di un gruppo di minerali fibrosi naturali (crisotilo, crocidolite, amosite, ecc.), storicamente impiegati come isolanti termici e acustici.
• Classificazione IARC: Gruppo 1.
• Effetti sanitari principali: Mesotelioma pleurico e peritoneale, carcinoma polmonare e altre patologie polmonari (asbestosi).
• Meccanismo d’azione: Le fibre di asbesto, se inalate, possono causare stress ossidativo, infiammazione cronica e danni al DNA delle cellule polmonari.

3.4. Idrocarburi Policiclici Aromatici (IPA)

• Origine: Prodotti secondari della combustione incompleta di sostanze organiche (carbone, petrolio, legno). Presenti anche nel fumo di sigaretta e nei cibi cotti a temperature elevate.
• Classificazione IARC: Alcuni IPA sono classificati in Gruppo 1 (per esempio il benzo[a]pirene).
• Effetti sanitari principali: Possono indurre tumori a vari organi (pelle, polmone, tratto gastrointestinale).
• Meccanismo d’azione: Gli IPA possono venir metabolizzati in intermedi reattivi che formano addotti col DNA, provocando mutazioni durante la replicazione cellulare.

3.5. Cloruro di Vinile

• Origine: Utilizzato principalmente nella produzione del PVC (polivinilcloruro).
• Classificazione IARC: Gruppo 1.
• Effetti sanitari principali: Angiosarcoma epatico (tumore raro del fegato), possibili effetti su altri organi in caso di esposizione prolungata.
• Meccanismo d’azione: Il metabolita reattivo cloroetilene ossido può causare danni al DNA epatico.

3.6. Composti Nitrosi (Nitrosamine)

• Origine: Possono formarsi durante alcuni processi di produzione alimentare, nella combustione del tabacco e in specifici processi industriali.
• Classificazione IARC: Alcune nitrosamine (p.es. N-nitrosodimetilammina, NDMA) sono classificate in Gruppo 2A o 2B, alcune in Gruppo 1 in base alla struttura chimica.
• Effetti sanitari principali: Tumori epatici, gastrici ed esofagei.
• Meccanismo d’azione: Metaboliti intermedi molto reattivi che possono interagire con il DNA, causando mutazioni puntiformi e lesioni multiple.

3.7. Diossine (es. TCDD)

• Origine: Sottoprodotti di processi di combustione industriale e di alcuni processi chimici di sintesi.
• Classificazione IARC: Il TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diossina) è classificato nel Gruppo 1.
• Effetti sanitari principali: Aumentato rischio di tumori in diversi distretti (fegato, linfatici), oltre a problemi di alterazioni endocrine e immunologiche.
• Meccanismo d’azione: Agisce principalmente attraverso il recettore AhR (Aryl hydrocarbon Receptor), modulando l’espressione genica e potenzialmente promuovendo la proliferazione cellulare aberrante.

4. Meccanismi Generali di Cancerogenesi Chimica

1. Danno al DNA (Iniziazione): Molte sostanze chimiche richiedono un’attivazione metabolica per trasformarsi in metaboliti elettrofili in grado di legarsi con il DNA (formazione di addotti). Se questi danni non vengono riparati, possono risultare in mutazioni cancerogene.
2. Promozione: Alcune sostanze, pur non essendo di per sé mutagene, possono promuovere la proliferazione di cellule già mutate, favorendo l’espansione clonale.
3. Progressione: Ulteriori mutazioni e instabilità genetica conducono alla formazione di cellule maligne, capaci di invadere tessuti e metastatizzare.

L’insieme di questi passaggi (iniziazione, promozione e progressione) è noto come “carcinogenesi multistadio”. La suscettibilità individuale, l’eventuale predisposizione genetica, la dose e la durata dell’esposizione rivestono un ruolo cruciale nell’insorgenza della malattia oncologica.

5. Fattori Influenzanti il Rischio

• Dose e durata dell’esposizione: Più elevata è la concentrazione del contaminante e più prolungata l’esposizione, maggiore è il rischio di sviluppare tumori.
• Via di esposizione: Inalazione, ingestione o contatto cutaneo possono influire in modo diverso sull’assorbimento e sulla tossicocinetica della sostanza.
• Condizioni ambientali: L’uso di dispositivi di protezione individuale (DPI), la ventilazione dei luoghi di lavoro e i sistemi di smaltimento dei rifiuti chimici sono aspetti fondamentali per ridurre il rischio.
• Fattori individuali: Suscettibilità genetica, abitudini di vita (fumo, dieta, alcol), condizioni di salute preesistenti.

6. Conclusioni

La valutazione del rischio cancerogeno associato ai composti chimici necessita di un approccio interdisciplinare che coinvolga tossicologia, epidemiologia, biologia molecolare e medicina del lavoro. La comprensione dei meccanismi di azione, combinata con studi di coorte e analisi sperimentali, è essenziale per stabilire limiti di esposizione sicuri e adottare misure preventive adeguate.

I composti discussi in questa relazione (benzene, formaldeide, amianto, IPA, cloruro di vinile, nitrosamine, diossine) rappresentano soltanto alcuni degli esempi più noti, ma esistono numerose altre sostanze in corso di valutazione. In un’ottica di tutela della salute pubblica, è fondamentale che le normative (sia a livello nazionale sia internazionale) seguano costantemente le evidenze scientifiche per minimizzare i rischi di insorgenza tumorale legati all’esposizione a sostanze chimiche pericolose.

Gli interferenti endocrini

Le sostanze chimiche sintetiche che possono raggiungere ed alterare la normale omeostasi endocrina tramite l'esposizione alimentare o tramite l'ambiente esterno, agiscono sugli ormoni steroidei modulando in modo reversibile l'attività ormonale o causando danni. La loro azione è diretta, a causa del legame con i recettori degli androgeni, degli estrogeni e degli ormoni tiroidei (1). 

Poiché sistema endocrino è per sua natura sensibile e dinamicamente modulato sul rapporto dose-risposta, è importante soffermarsi sulla quantità delle sostanze che potrebbero causare danni al sistema.

Gli  interferenti endocrini (EDS) sono definiti dall'Organizzazione mondiale della sanità "an endocrine disruptor is an exogenous substance or mixture that alters function(s) of the endocrine system and consequently causes adverse health effects in an intact organism, or its progeny, or (sub)populations".

Tra gli  interferenti endocrini più comuni, i pesticidi sono i più diffusi e dal 1939, anno della scoperta del DDT, le industrie chimiche hanno prodotto in quantità massiccia una miriade di sostanze per difenderci da insetti, roditori, funghi, erbe infestanti e parassiti (2).

Oltre alla pericolosità immediata e diretta, i pesticidi possono rimanere sul terreno, esercitando la loro azione, per molto tempo, penetrare nel terreno inquinando le acque, insediarsi nei vertebrati ed invertebrati e, tramite questi ultimi, risalire ai predatori.

Alcuni interferenti endocrini possono agire sul DNA, altri possono disturbare lo sviluppo riproduttivo, altri hanno un collegamento con il cancro alla prostata, ma gli studi sono a volte contrastanti in quanto giocano come cofattori, l'età, il sesso, la durata dell'esposizione e, come dicevamo prima, le quantità.

I Parabeni sono composti chimici conservanti che sono stati oggetto di attenzione da parte della letteratura scientifica quali possibili interferenti endocrini (in particolare propylparaben e butiylparabene) cioè con possibilità di danneggiare le ghiandole del nostro corpo che producono ormoni, in particolare nel seno. Lo studio di Darbre ed altri del 2004 poneva in evidenza come i parabeni rimangano nel nostro corpo come esteri intatti. Dopo questo studio, una parte della letteratura scientifica, nel 2005 e nel 2006, ha sollevato dubbi sulle conclusioni di Darbre sostenendone la limitatezza. Tuttavia, sia la FDA statunitense che l'SCCP europeo hanno autorizzato nel 2006 l'uso di un parabene singolo in prodotti cosmetici nella concentrazione dello 0,4% e l'uso di parabeni totali nella concentrazione di 0,8%. Non mancano comunque gli studi che ritengono inutili le limitazioni: M. G. Kirchhof ed altri, nel 2013, ritiene che i parabeni siano tra i conservanti più sicuri e ben tollerati e che i dati attuali non supportino  regolamenti drastici o restrizioni personali all'esposizione. Nel 2014 Darbre ha pubblicato un ulteriore studio in cui ha dimostrato come i parabeni possano causare danni al DNA e nel 2017 un altro studio sul rapporto tra parabeni, regolazione endocrina del metabolismo energetico e struttura del tessuto adiposo.

L'alternativa è rappresentata dai prodotti naturali.

Bibliografia_____________________________________________________________________

(1) Tabb MM, Blumberg B. New modes of action for endocrine-disrupting chemicals. Mol Endocrinol. 2006 Mar;20(3):475-82. doi: 10.1210/me.2004-0513. 

Abstract. Endocrine-disrupting chemicals (EDC) are commonly considered to be compounds that mimic or block the transcriptional activation elicited by naturally circulating steroid hormones by binding to steroid hormone receptors. For example, the Food Quality Protection Act of 1996 defines EDC as those, that "may have an effect in humans that is similar to an effect produced by a naturally occurring estrogen, or other such endocrine effect as the Administrator may designate." The definition of EDC was later expanded to include those that act on the estrogen, androgen, and thyroid hormone receptors. In this minireview, we discuss new avenues through which xenobiotic chemicals influence these and other hormone-dependent signaling pathways. EDC can increase or block the metabolism of naturally occurring steroid hormones and other xenobiotic chemicals by activating or antagonizing nuclear hormone receptors. EDC affect the transcriptional activity of nuclear receptors by modulating proteasome-mediated degradation of nuclear receptors and their coregulators. Xenobiotics and environmental contaminants can act as hormone sensitizers by inhibiting histone deacetylase activity and stimulating mitogen-activated protein kinase activity. Some endocrine disrupters can have genome-wide effects on DNA methylation status. Others can modulate lipid metabolism and adipogenesis, perhaps contributing to the current epidemic of obesity. Additional elucidation of these new modes of endocrine disruption will be key in understanding the nature of xenobiotic effects on the endocrine system.

(2) Andersen HR, Vinggaard AM, Rasmussen TH, Gjermandsen IM, Bonefeld-Jørgensen EC. Effects of currently used pesticides in assays for estrogenicity, androgenicity, and aromatase activity in vitro. Toxicol Appl Pharmacol. 2002 Feb 15;179(1):1-12. doi: 10.1006/taap.2001.9347. 

Abstract. Twenty-four pesticides were tested for interactions with the estrogen receptor (ER) and the androgen receptor (AR) in transactivation assays. Estrogen-like effects on MCF-7 cell proliferation and effects on CYP19 aromatase activity in human placental microsomes were also investigated. Pesticides (endosulfan, methiocarb, methomyl, pirimicarb, propamocarb, deltamethrin, fenpropathrin, dimethoate, chlorpyriphos, dichlorvos, tolchlofos-methyl, vinclozolin, iprodion, fenarimol, prochloraz, fosetyl-aluminum, chlorothalonil, daminozid, paclobutrazol, chlormequat chlorid, and ethephon) were selected according to their frequent use in Danish greenhouses. In addition, the metabolite mercaptodimethur sulfoxide, the herbicide tribenuron-methyl, and the organochlorine dieldrin, were included. Several of the pesticides, dieldrin, endosulfan, methiocarb, and fenarimol, acted both as estrogen agonists and androgen antagonists. Prochloraz reacted as both an estrogen and an androgen antagonist. Furthermore, fenarimol and prochloraz were potent aromatase inhibitors while endosulfan was a weak inhibitor. Hence, these three pesticides possess at least three different ways to potentially disturb sex hormone actions. In addition, chlorpyrifos, deltamethrin, tolclofos-methyl, and tribenuron-methyl induced weak responses in one or both estrogenicity assays. Upon cotreatment with 17beta-estradiol, the response was potentiated by endosulfan in the proliferation assay and by pirimicarb, propamocarb, and daminozid in the ER transactivation assay. Vinclozolin reacted as a potent AR antagonist and dichlorvos as a very weak one. Methomyl, pirimicarb, propamocarb, and iprodion weakly stimulated aromatase activity. Although the potencies of the pesticides to react as hormone agonists or antagonists are low compared to the natural ligands, the integrated response in the organism might be amplified by the ability of the pesticides to act via several mechanism and the frequent simultaneous exposure to several pesticides.

(3) Darbre PD. Endocrine Disruptors and Obesity. Curr Obes Rep. 2017 Mar;6(1):18-27. doi: 10.1007/s13679-017-0240-4. PMID: 28205155; PMCID: PMC5359373.

Abstract. Purpose of review: The purpose of this review was to summarise current evidence that some environmental chemicals may be able to interfere in the endocrine regulation of energy metabolism and adipose tissue structure. Recent findings: Recent findings demonstrate that such endocrine-disrupting chemicals, termed "obesogens", can promote adipogenesis and cause weight gain. This includes compounds to which the human population is exposed in daily life through their use in pesticides/herbicides, industrial and household products, plastics, detergents, flame retardants and as ingredients in personal care products. Animal models and epidemiological studies have shown that an especially sensitive time for exposure is in utero or the neonatal period. In summarising the actions of obesogens, it is noteworthy that as their structures are mainly lipophilic, their ability to increase fat deposition has the added consequence of increasing the capacity for their own retention. This has the potential for a vicious spiral not only of increasing obesity but also increasing the retention of other lipophilic pollutant chemicals with an even broader range of adverse actions. This might offer an explanation as to why obesity is an underlying risk factor for so many diseases including cancer.