E468 o Croscarmellosa sodica (Croscarmellose Sodium, CNC) è un sale sodico reticolato della carbossimetil cellulosa, comunemente utilizzato nelle formulazioni farmaceutiche come superdisintegrante. La sua funzione principale è facilitare la rapida disgregazione di compresse, capsule o altre forme di dosaggio solido nel sistema digestivo, permettendo agli ingredienti attivi di dissolversi più rapidamente e di essere assorbiti in modo efficiente. Viene anche utilizzato in alcuni prodotti cosmetici e per la cura personale come agente addensante o stabilizzante.

Composizione chimica e struttura

Croscarmellosa sodica è derivato dalla cellulosa, che viene modificata chimicamente con l'introduzione di gruppi carbossimetilici. Questi gruppi vengono poi reticolati per formare una rete che si espande a contatto con l'acqua, rendendolo un eccellente disintegrante. La sua struttura reticolata migliora l'assorbimento dell'acqua, favorendo così una rapida disgregazione delle compresse.

Proprietà fisiche

Croscarmellosa sodica si presenta tipicamente come una polvere bianca o bianco sporco, inodore e a flusso libero. È insolubile in acqua, ma si gonfia rapidamente al contatto con essa, rendendolo ideale per l'uso come disintegrante in compresse e capsule farmaceutiche. L'azione di rigonfiamento aiuta a rompere le formulazioni solide in particelle più piccole, facilitando la dissoluzione e l'assorbimento degli ingredienti attivi.

Il nome definisce la struttura della molecola:

• Croscarmellosa si riferisce a una carbossimetilcellulosa che è stata reticolata, cioè le sue catene polimeriche sono collegate a formare una rete tridimensionale. La carbossimetilcellulosa è un derivato della cellulosa, il principale componente strutturale delle pareti cellulari delle piante, che è stato modificato con l'aggiunta di gruppi carbossimetilici (-CH₂-COOH).
• sodica si riferisce agli ioni sodio (Na+) associati ai gruppi carbossimetilici del polimero. Quando la carbossimetilcellulosa viene reticolata, gli ioni idrogeno (H+) nei gruppi carbossilici (-COOH) vengono sostituiti da ioni sodio, formando il sale sodico della carbossimetilcellulosa, o croscarmellosa sodica.

Il processo di sintesi prevede generalmente la reazione della cellulosa, un polimero naturale derivato da materiali vegetali, con un agente reticolante in una soluzione alcalina. L'agente reticolante, in genere il monocloroacetato di sodio, reagisce con la cellulosa per introdurre gruppi carbossimetilici, creando carbossimetilcellulosa. Questa viene ulteriormente reticolata per creare Croscarmellosa sodica, che ha la proprietà unica di gonfiarsi rapidamente quando entra in contatto con l'acqua. In pratica:

• Fase 1: Preparazione delle materie prime. Le materie prime per la sintesi del sodio croscarmelloso sono tipicamente cellulosa e idrossido di sodio.
• Fase 2: Carbossimetilazione. La cellulosa viene fatta reagire con idrossido di sodio e acido cloroacetico per introdurre gruppi carbossimetilici sulla spina dorsale della cellulosa, creando carbossimetilcellulosa.
• Fase 3: Reticolazione. La carbossimetilcellulosa viene quindi incrociata per formare croscarmellosa. Ciò è fatta tipicamente facendo uso di un agente di reticolazione quale epichlorohydrin.
• Fase 4: Purificazione e asciugatura. Croscarmellosa sodica risultante viene quindi purificato, tipicamente attraverso filtrazione e lavaggio, e asciugato.

Si presenta in forma di polvere bianca fine, fibrosa, inodore. È insolubile in etere, etanolo, acetone o toluene. In contatto con acqua il volume si espande da 4 ad 8 volte il volume originale.

A cosa serve e dove si usa

Medicina e Farmaceutica

E' un disintegrante emulsionante formato da cellulosa grezza trattata con composti di sodio. Serve per facilitare la rottura delle compresse per migliorare e accelerare il rilascio del farmaco nell'intestino dopo la somministrazione orale.

Insieme a crospovidone, amido glicolato di sodio ed altri è considerato un superdisintegrante (1).

Le compresse con la stessa concentrazione totale di super disintegrante si sciolgono ad un tasso più veloce quando il super disintegrante è incluso intragranularmente (2).

I risultati di questo studio dimostrano la bassa tossicità  e  l'uso sicuro di Croscarmellosa sodica in applicazioni orali come i prodotti farmaceutici, gli integratori alimentari e le compresse di dolcificanti (3).

Alimentazione

Etichettata come E468 nella lista degli additivi europei addensanti. Gli addensanti alimentari vengono normalmente utilizzati per agevolare l'ingestione di farmaci in forma di compresse. Alcuni addensanti influenzano direttamente la dissoluzione e la disintegrazione delle compresse e possono anche ritardarne la dissoluzione.

La croscarmellosa sodica è approvata per l'uso come eccipiente farmaceutico dalle principali autorità regolatorie, tra cui l'Unione Europea e la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti. Viene anche utilizzata in alcune formulazioni alimentari e cosmetiche, sempre rispettando le linee guida per la sicurezza. 

Una eccessiva assunzione di cellulose come E468 può essere associata a rischi elevati di malattie cardiovascolari (CVD) (4).

Approfondimenti su Croscarmellosa sodica

Caratteristiche tipiche ottimali di Croscarmellosa sodica come prodotto commerciale

CROSCARMELLOSA SODICA

CROSCARMELLOSA 

• Formula molecolare   C₈H₁₆NaO₈
• Peso molecolare   263.20
• CAS   74811-65-7    
• UNII  M28OL1HH48
• EC Number: 618-326-2    618-378-6
• DSSTox Substance ID: DTXSID2020555
• InChI=1S/C6H13NO/c1-2-6-5-8-4-3-7-6/h6-7H,2-5H2,1H3/t6-/m0/s1
• SMILES    O1C([H])([H])C([H])([H])N([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C1([H])[H]
• MDL number  
• PubChem Substance ID 

Sinonimi: 

• Croscarmellose Sodium
• CNC
• Carboxymethylcellulose Sodium
• Carboxymethylcellulose
• Cellulose, Carboxymethyl
• Cross-linked carboxymethylcellulose sodium

Bibliografia_______________________________________________________________________

(1) Yousaf AM, Naheed F, Shahzad Y, Hussain T, Mahmood T. Influence of sodium starch glycolate, croscarmellose sodium and crospovidone on disintegration and dissolution of stevia-loaded tablets. Polim Med. 2019;49(1):19–26. doi:10.17219/pim/111516

Abstract. Background: Sugar substitutes are used by diabetic, obese and calorie-conscious people. As artificial sweeteners are harmful to the body, natural sweeteners are more suitable. Sugar substitutes are available on the market in tablet forms, which are added to hot or cold drinks. Rapid disintegration and dissolution of sugar substitute-loaded tablet is desired. However, the tablets should be hard enough to maintain their integrity during mechanical shocks. Objectives: The objective of this research was to develop rapidly disintegrating and dissolving stevia-loaded tablets with appropriate wetting, hardness and friability....Conclusions: The tablet consisting of stevia, crospovidone, lactose, and magnesium stearate at the weight ratio of 15/2.5/32/0.5 showed excellent results with regards to dissolution and disintegration; accordingly, this formulation could be a potential sugar substitute for diabetic, obese and/or calorie-conscious individuals.

(2) Gordon MS, Chatterjee B, Chowhan ZT. Effect of the mode of croscarmellose sodium incorporation on tablet dissolution and friability. J Pharm Sci. 1990;79(1):43–47. doi:10.1002/jps.2600790111

Abstract. A computer-optimized experimental design was used to study the effect of incorporating a "super disintegrant", croscarmellose sodium, intragranularly, extragranularly, or distributed equally between the two phases of a tablet in which a poorly soluble drug constituted at least 92.5% of the formulation. The results were analyzed by means of a general quadratic response surface model and suggest that tablets with the same total concentration of super disintegrant dissolve at a faster rate when the super disintegrant is included intragranularly. Tablet friability was not affected by the method of super disintegrant incorporation.

(3) Freeman C, Weiner ML, Kotkoskie LA, Borzelleca J, Butt M. Subchronic and developmental toxicity studies in rats with Ac-Di-Sol croscarmellose sodium. Int J Toxicol. 2003;22(3):149–157. doi:10.1080/10915810305108

Abstract. Studies were conducted to evaluate the subchronic and developmental toxicity of Ac-Di-Sol (croscarmellose sodium). In the subchronic study, groups of Sprague-Dawley rats (20/sex/group) received 0 (control), 10000, or 50000 ppm Ac-Di-Sol in the diet for 90 consecutive days (equivalent to 757 and 893 mg/kg/day for males and females fed 10000 ppm, respectively, and to 3922 and 4721 mg/kg/day for males and females fed 50000 ppm, respectively). No mortality, clinical signs of toxicity, or adverse toxicological effects on hematology or serum chemistry parameters, feed consumption, or ophthalmologic examinations were noted in any treatment group. Body weight gain was depressed in high-dose males during the final 3 weeks. The only treatment-related histological lesion noted was moderate renal mineralization at the corticomedullary junction in one high-dose female. This lesion was not considered a specific effect of Ac-Di-Sol, but rather a secondary effect resulting from a potential increase in urinary pH and renal excretion of sodium due to the high intake of sodium associated with Ac-Di-Sol. In the developmental toxicity study, groups of pregnant Sprague-Dawley rats (25/group) received 0 (control), 10000, or 50000 ppm Ac-Di-Sol in the diet on gestational days 6 to 15. No evidence of maternal, fetal, or embryo toxicity was noted. The no-observed-adverse-effect level (NOAEL) for Ac-Di-Sol in both studies exceeds 50000 ppm in the diet, which represents doses of 3922 and 4712 mg/kg/day, for males and females, respectively. The results of these studies demonstrate the low subchronic oral toxicity and developmental toxicity of Ac-Di-Sol, and support the safe use of Ac-Di-Sol in oral applications such as pharmaceuticals, dietary supplements, and sweetener tablets.

(4) Sellem L, Srour B, Javaux G, Chazelas E, Chassaing B, Viennois E, Debras C, Salamé C, Druesne-Pecollo N, Esseddik Y, de Edelenyi FS, Agaësse C, De Sa A, Lutchia R, Louveau E, Huybrechts I, Pierre F, Coumoul X, Fezeu LK, Julia C, Kesse-Guyot E, Allès B, Galan P, Hercberg S, Deschasaux-Tanguy M, Touvier M. Food additive emulsifiers and risk of cardiovascular disease in the NutriNet-Santé cohort: prospective cohort study. BMJ. 2023 Sep 6;382:e076058. doi: 10.1136/bmj-2023-076058. PMID: 37673430; PMCID: PMC10480690.

Arca HC, Mosquera-Giraldo LI, Bi V, Xu D, Taylor LS, Edgar KJ. Pharmaceutical Applications of Cellulose Ethers and Cellulose Ether Esters. Biomacromolecules. 2018 Jul 9;19(7):2351-2376. doi: 10.1021/acs.biomac.8b00517. 

Abstract. Cellulose ethers have proven to be highly useful natural-based polymers, finding application in areas including food, personal care products, oil field chemicals, construction, paper, adhesives, and textiles. They have particular value in pharmaceutical applications due to characteristics including high glass transition temperatures, high chemical and photochemical stability, solubility, limited crystallinity, hydrogen bonding capability, and low toxicity. With regard to toxicity, cellulose ethers have essentially no ability to permeate through gastrointestinal enterocytes and many are already in formulations approved by the U.S. Food and Drug Administration. We review pharmaceutical applications of these valuable polymers from a structure-property-function perspective, discussing each important commercial cellulose ether class; carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and ethyl cellulose, and cellulose ether esters including hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate and carboxymethyl cellulose acetate butyrate. We also summarize their syntheses, basic material properties, and key pharmaceutical applications.