Benzalconio cloruro o Cloruro di benzalconio (Benzalkonium chloride) è una miscela di cloruri di quaternario benzil dimetil alchilammonio, è un tensioattivo (rimuove le particelle di sporco) cationico ed è usato frequentemente come antisettico, per prevenire la crescita batterica, in prodotti sanitari e nei prodotti per la cura della persona.
Come agente antibatterico venne presentato nel 1935 da Domagk.

Il nome definisce la struttura della molecola.

• Benz indica la presenza di un anello benzenico, che è una struttura ciclica a sei membri con tre doppi legami.
• alconio indica la presenza di un gruppo ammonio quaternario, che è un atomo di azoto con quattro sostituenti e una carica positiva.
• cloruro si riferisce all'anione cloruro (Cl-) che bilancia la carica positiva del catione alkonium.

Funzione dei Componenti

Benzalkonium chloride. È un composto antimicrobico e disinfettante utilizzato in una varietà di prodotti, tra cui soluzioni per lenti a contatto, colliri e spray nasali.

Materie Prime Utilizzate nella Produzione.

• Alchilbenzeni: sostanze chimiche idrofobiche derivate dai benzeni.
• Cloruro: una fonte di ioni cloruro che può derivare da acido cloridrico o altre fonti.

Riassunto del Processo di Produzione Industriale.

• Alchilazione. Il benzene viene alchilato con un alcano per produrre alchilbenzeni.
• Clorurazione. Gli alchilbenzeni subiscono una reazione con il cloruro per formare il cloruro di benzalconio.
• Purificazione. Rimozione delle impurità attraverso processi di purificazione come distillazione o filtrazione.

Si presenta in forma di liquido incolore.

Disinfezione

Le soluzioni di cloruro di benzalconio per uso ospedaliero tendono ad essere neutre rispetto a quelle alcaline, non sono corrosive sulle superfici metalliche, non macchiano e sono sicure da usare su tutte le superfici lavabili. Viene anche aggiunto ai farmaci come conservante per contenitori a dose multipla (1).

Il cloruro di benzalconio (BAK) è usato come conservante in diversi agenti antiglaucomatosi oftalmici. Esistono numerose relazioni sugli effetti del BAK sulle cellule epiteliali corneali in vitro (2).

Sicurezza

Nel foglietto illustrativo di un collirio molto diffuso, Vusumidriatic, nelle Avvertenze e precauzioni è scritto: Il Benzalconio cloruro può anche causare irritazione agli occhi specialmente se ha l’occhio secco o disturbi alla cornea (lo strato trasparente più superficiale dell’occhio). Se prova una sensazione anomala all’occhio, di bruciore o dolore dopo aver usato questo medicinale, parli con il medico.

Il cloruro di benzalconio (BAK) è il conservante per gocce oculari più comunemente usato ed è stato associato ad effetti tossici come "secchezza oculare" e degenerazione del reticolo trabecolare, ma il meccanismo biochimico sottostante della tossicità oculare del BAK non è chiaro. Questo studio propone una base meccanicistica per gli effetti avversi del BAK (3).

Questo studio del 2020 di Jingyi Wang ed altri avverte sulla tossicità del Cloruro di benzalconio per  le cellule epiteliali della ghiandola di Meibomio, che secerne, tramite i suoi dotti, il film lacrimale umano, fonte principale di lipidi (4).

Questo studio del 2022 anche se scritto da dipendenti di un'azienda privata, è ben documentato e ribadisce che Il Cloruro di benzalconio, utilizzato in circa il 70% delle formulazioni oftalmiche, è ben noto per causare danni citotossici alle cellule epiteliali congiuntivali e corneali, con conseguenti segni e sintomi di malattia della superficie oculare (5).

Cosmetica

E' un ingrediente soggetto a restrizioni V/54 e III/65 come Voce pertinente negli allegati del regolamento europeo sui cosmetici n. 1223/2009.  Sostanza o ingrediente segnalato: Benzalkonium chloride, bromide and saccharinate.

Agente antimicrobico. Questo ingrediente è in grado di sopprimere o inibire la crescita e la replicazione di un ampio spettro di microrganismi come batteri, funghi e virus rendendo lo strato corneo temporaneamente battericida e fungicida.

Agente antistatico. L'accumulo di elettricità statica ha un'influenza diretta sui prodotti e causa adsorbimento elettrostatico. L'ingrediente antistatico riduce l'accumulo di elettricità statica e la resistività superficiale sulla superficie della pelle e dei capelli.

Agente deodorante. Quando in formulazioni cosmetiche sono inserite sostanze che emanano un odore sgradevole (tipici esempi sono  il metil mercaptano e l'idrogeno solforato derivati dall'aglio) i deodoranti attenuano o cancellano le esalazioni sgradevoli.

Conservante. Qualsiasi prodotto contenente composti organici, inorganici, acqua, ha necessità di essere preservato dalla contaminazione microbica. I conservanti agiscono contro lo sviluppo dei microrganismi dannosi e contro l'ossidazione del prodotto.

Tensioattivo - Agente disperdente. Ingrediente tensioattivo con proprietà pulenti che funge da agente disperdente, in grado di creare una barriera tra le particelle disperdendole migliorando la separazione tra le particelle durante il procedimento di dispersione. Le particelle sono sottoposte a bagnatura, separazione e quindi a stabilizzazione della sospensione.

Su questo composto chimico sono stati selezionati gli studi più rilevanti con una sintesi dei contenuti:

Cloruro di benzalconio studi

• Formula molecolare: C₁₉H₃₄ClN
• Linear Formula C₆H₅CH₂N(CH₃)₂RCl (R=C₈H₁₇ to C₁₈H₃₇)  
• Peso molecolare: 311.938 g/mol
• CAS:     63449-41-2   68391-01-5   68424-85-1   85409-22-9  
• EC Number: 264-151-6    269-919-4    270-325-2    287-089-1 
• MDL number MFCD00145757
• Beilstein Registry Number 4062599

Sinonimi: 

• Alkyldimethylbenzylammonium chloride
• Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride
• Benzyldimethyldecylammonium chloride
• Benzenemethanaminium, N-Decyl-N,N-Dimethyl-, Chloride
• Benzenemethanaminium, N-decyl-N,N-dimethyl-, chloride
• N-Capryl-N,N-dimethylbenzylammonium chloride
• Quaternary ammonium compounds, benzyl-C8-18-alkyldimethyl, chlorides
• Benzyl(decyl)dimethylammonium chloride
• Benzenemethanaminium, N-decyl-N,N-dimethyl-, chloride (1:1)
• C8-18-Alkydimethylbenzyl ammonium chlorides
• Benzyldimethyl(mixed alkyl)ammonium chloride
• decyldimethylbenzylammonium chloride
• Alkylbenzyldimethylammonium chlorides, benzyl-C8-18-alkyldimethyl
• decyldimethylbenzyl ammonium chloride
• N-Benzyl-N-decyl-N,N-dimethylammonium chloride
• benzyl-decyl-dimethylazanium chloride
• Ammonium, alkyl(C14-16)dimethylbenzyl-, chlorides
• benzyl-decyl-dimethyl-ammonium chloride
• Roccal

Bibliografia __________________________________________________________________

(1) Ahn Y, Kim JM, Lee YJ, LiPuma J, Hussong D, Marasa B, Cerniglia C. Effects of Extended Storage of Chlorhexidine Gluconate and Benzalkonium Chloride Solutions on the Viability of Burkholderia cenocepacia. J Microbiol Biotechnol. 2017 Dec 28;27(12):2211-2220. doi: 10.4014/jmb.1706.06034.

Abstract. Chlorhexidine gluconate (CHX) and benzalkonium chloride (BZK) formulations are frequently used as antiseptics in healthcare and consumer products. Burkholderia cepacia complex (BCC) contamination of pharmaceutical products could be due to the use of contaminated water in the manufacturing process, over-diluted antiseptic solutions in the product, and the use of outdated products, which in turn reduces the antimicrobial activity of CHX and BZK. To establish a "safe use" period following opening containers of CHX and BZK, we measured the antimicrobial effects of CHX (2-10 μg/ml) and BZK (10-50 μg/ml) at sublethal concentrations on six strains of Burkholderia cenocepacia using chemical and microbiological assays. CHX (2, 4, and 10 μg/ml) and BZK (10, 20, and 50 μg/ml) stored for 42 days at 23°C showed almost the same concentration and toxicity compared with freshly prepared CHX and BZK on B. cenocepacia strains. When 5 μg/ml CHX and 20 μg/ml BZK were spiked to six B. cenocepacia strains with different inoculum sizes (10⁰ -10⁵ CFU/ml), their toxic effects were not changed for 28 days. B. cenocepacia strains in diluted CHX and BZK were detectable at concentrations up to 10² CFU/ml after incubation for 28 days at 23°C. Although abiotic and biotic changes in the toxicity of both antiseptics were not observed, our results indicate that B. cenocepacia strains could remain viable in CHX and BZK for 28 days, which in turn, indicates the importance of control measures to monitor BCC contamination in pharmaceutical products.

(2) Berdy GJ, Abelson MB, Smith LM, George MA. Preservative-free artificial tear preparations. Assessment of corneal epithelial toxic effects. Arch Ophthalmol. 1992 Apr;110(4):528-32. doi: 10.1001/archopht.1992.01080160106043.

Abstract. Scanning electron microscopy was used to evaluate the corneal epithelium of rabbit eyes after administration of two preservative-free ocular lubricants, preservative-free artificial tear-1 (Hypotears PF) and preservative-free artificial tear-2 (Refresh), and 0.02% benzalkonium chloride. Animals were randomly assigned to either mild or exaggerated use regimens. A quantitative rating system was used to assess epithelial damage. With mild use, scanning electron microscopy revealed normal epithelial morphologic characteristics for both preservative-free artificial tear solutions (mean relative damage score, solution 1, 0.75 +/- 0.16; solution 2, 1.02 +/- 0.23), which were not significantly different from eyes treated with phosphate-buffered saline (1.38 +/- 0.38) or a mild dosage regimen of 0.02% benzalkonium chloride (1.20 +/- 0.12). Exaggerated use with preservative-free artificial tear solutions (solution 1, 1.31 +/- 0.21; solution 2, 1.35 +/- 0.08) induced minimal damage that was not different from control eyes treated with phosphate-buffered saline (1.26 +/- 0.13). Compared with an exaggerated use of 0.02% benzalkonium chloride (4.0 +/- 0.16), both preservative-free artificial tear solutions induced significantly less epithelial damage (P = .0001). These results suggest that with frequent-dosage regimens, preservation-free artificial tear solutions-1 and -2 are free of the toxic effects associated with preserved solutions.

(3) Datta S, Baudouin C, Brignole-Baudouin F, Denoyer A, Cortopassi GA. The Eye Drop Preservative Benzalkonium Chloride Potently Induces Mitochondrial Dysfunction and Preferentially Affects LHON Mutant Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Apr 1;58(4):2406-2412. doi: 10.1167/iovs.16-20903

Abstract. Purpose: Benzalkonium chloride (BAK) is the most commonly used eye drop preservative. Benzalkonium chloride has been associated with toxic effects such as "dry eye" and trabecular meshwork degeneration, but the underlying biochemical mechanism of ocular toxicity by BAK is unclear. In this study, we propose a mechanistic basis for BAK's adverse effects....Conclusions: Benzalkonium chloride inhibits mitochondria of human corneal epithelial cells and cells bearing LHON mutations at pharmacologically relevant concentrations, and we suggest this is the basis of BAK's ocular toxicity. Prescribing BAK-containing eye drops should be avoided in patients with mitochondrial deficiency, including LHON patients, LHON carriers, and possibly primary open-angle glaucoma patients.

(4) Wang J, Liu Y, Kam WR, Li Y, Sullivan DA. Toxicity of the cosmetic preservatives parabens, phenoxyethanol and chlorphenesin on human meibomian gland epithelial cells. Exp Eye Res. 2020 Jul;196:108057. doi: 10.1016/j.exer.2020.108057. 

(5) Goldstein MH, Silva FQ, Blender N, Tran T, Vantipalli S. Ocular benzalkonium chloride exposure: problems and solutions. Eye (Lond). 2022 Feb;36(2):361-368. doi: 10.1038/s41433-021-01668-x.