I limonoidi sono una classe di composti organici naturali appartenenti alla famiglia dei triterpenoidi, presenti principalmente negli agrumi e in diverse piante come neem (Azadirachta indica), andiroba (Carapa guaianensis), Cipadessa cinerascensa, Entandrophragma angolense, Chisocheton ceramicus Miq., Melia azedarach, Chisocheton lasiocarpus, Trichilia rubescens, Cipadessa baccifera, Khaya senegalensis, Khaya ivorensis, Aglaia Edulis, Azadirachta indica, Tetradium  e altre piante del genere Cedrela e Swietenia. Sono metaboliti secondari prodotti dalle piante come meccanismo di difesa contro erbivori e patogeni. I limonoidi hanno attirato grande interesse per la loro vasta gamma di attività biologiche, tra cui proprietà antinfiammatorie, anticancro, antimicrobiche e repellenti per insetti. Il nome "limonoidi" deriva da "limon", in riferimento ai limoni, poiché sono stati identificati per la prima volta negli agrumi. Generalmente, questi composti sono caratterizzati da un sapore amaro e contribuiscono al gusto distintivo di alcuni frutti.

Composizione chimica e struttura
I limonoidi presentano una struttura tetranortriterpenoide, tipicamente composta da un anello furanico e uno scheletro triterpenico centrale. La loro struttura molecolare è altamente ossigenata e comprende esteri ciclici, lattone e gruppi chetonici. Alcuni limonoidi comuni includono il limonina, il nomilina e l'andirobina. La diversità strutturale dei limonoidi, con variazioni nelle catene laterali e nei gruppi funzionali, influisce sulle loro proprietà biologiche uniche, migliorando il loro potenziale terapeutico.

Proprietà fisiche
I limonoidi si presentano generalmente come solidi cristallini o amorfi, solubili in solventi organici come etanolo, cloroformio e acetone, ma insolubili in acqua. Presentano un sapore amaro, particolarmente pronunciato in composti come la limonina, presente negli agrumi. Questi composti sono stabili a temperatura ambiente e mantengono le loro proprietà chimiche in normali condizioni di conservazione. A causa della loro amarezza, i limonoidi possono influenzare il profilo di sapore dei prodotti in cui sono inclusi.

Processo di produzione
I limonoidi vengono estratti da fonti vegetali attraverso vari metodi:

1. Estrazione: Il materiale vegetale, come bucce o semi di frutta, viene sottoposto a estrazione con solventi come etanolo, metanolo o esano per separare i limonoidi dagli altri costituenti della pianta.

2. Concentrazione: L'estratto viene concentrato evaporando il solvente, lasciando una frazione ricca di limonoidi.

3. Purificazione: I limonoidi vengono purificati utilizzando tecniche come la cromatografia, che aiuta a isolare composti specifici come limonina o nomilina. Questo passaggio è essenziale per ottenere forme altamente concentrate e pure per applicazioni farmaceutiche e industriali.

4. Cristallizzazione: In alcuni casi, i limonoidi vengono cristallizzati per migliorarne la purezza e facilitare l'integrazione in diverse formulazioni.

Applicazioni

• Medicina: I limonoidi hanno importanti applicazioni terapeutiche grazie alle loro proprietà bioattive. Sono stati studiati per il loro potenziale anticancro, in particolare nella capacità di inibire la proliferazione delle cellule tumorali e di indurre l'apoptosi. Le loro attività antinfiammatorie e antiossidanti li rendono utili nel trattamento di malattie croniche come l'artrite e le patologie cardiovascolari. I limonoidi mostrano anche proprietà antivirali, antifungine e antibatteriche, promettenti nel contrasto alle infezioni.

• Cosmetici: Grazie ai loro effetti antiossidanti e antinfiammatori, i limonoidi sono utilizzati in formulazioni cosmetiche per la cura della pelle. Aiutano a proteggere la pelle dallo stress ossidativo e dai danni ambientali, favorendo anche la rigenerazione e la guarigione cutanea. I limonoidi sono anche inclusi in prodotti repellenti per insetti, in particolare quelli derivati da neem e olio di andiroba, sfruttando le loro naturali proprietà insetticide.

• Alimentare: Nell'industria alimentare, i limonoidi sono considerati composti bioattivi che contribuiscono ai benefici per la salute degli agrumi. Sebbene conferiscano un sapore amaro, la loro presenza nei succhi di agrumi e in altri prodotti alimentari è stata associata a miglioramenti nella salute digestiva e nel potenziamento del sistema immunitario. I limonoidi sono talvolta utilizzati come conservanti naturali grazie alle loro proprietà antimicrobiche.

• Agricoltura e controllo degli insetti: I limonoidi, soprattutto quelli derivati dall’olio di neem, sono ampiamente utilizzati nell'agricoltura biologica come pesticidi naturali. Le loro proprietà insetticide li rendono efficaci nel controllo dei parassiti senza danneggiare gli insetti benefici o l'ambiente. Agiscono interrompendo il ciclo riproduttivo e le abitudini alimentari degli insetti, offrendo un'alternativa ecologica ai pesticidi sintetici.

Considerazioni ambientali e di sicurezza
I limonoidi sono generalmente considerati sicuri per l'uso in alimenti, cosmetici e applicazioni farmaceutiche, soprattutto perché sono composti naturali presenti in molte piante commestibili. Tuttavia, a causa del loro sapore amaro, i loro livelli nei prodotti alimentari sono spesso regolamentati per garantire la gradevolezza. I limonoidi utilizzati nel controllo degli insetti sono non tossici per l'uomo e gli animali e non rappresentano rischi ambientali significativi, rendendoli ideali per pratiche di gestione dei parassiti sostenibili. È importante assicurarsi che i limonoidi vengano estratti attraverso processi rispettosi dell'ambiente per minimizzare i rifiuti e preservare gli ecosistemi in cui crescono le piante ricche di limonoidi, come il neem o l'andiroba.

Bibliografia__________________________________________________________________________

Roy A, Saraf S. Limonoids: overview of significant bioactive triterpenes distributed in plants kingdom. Biol Pharm Bull. 2006 Feb;29(2):191-201. doi: 10.1248/bpb.29.191. 

Abstract. The search for limonoids started long back when scientists started looking for the factor responsible for bitterness in citrus which has negative impact on citrus fruit and juice industry worldwide. The term limonoids was derived from limonin, the first tetranortriterpenoid obtained from citrus bitter principles. Compounds belonging to this group have exhibited a range of biological activities like insecticidal, insect antifeedant and growth regulating activity on insects as well as antibacterial, antifungal, antimalarial, anticancer, antiviral and a number of other pharmacological activities on humans. Although hundreds of limonoids have been isolated from various plants but, their occurrence in the plant kingdom is confined to only plant families of order Rutales and that too more abundantly in Meliaceae and Rutaceae, and less frequently in Cneoraceae and Harrisonia sp. of Simaroubaceae. Limonoids are highly oxygenated, modified terpenoids with a prototypical structure either containing or derived from a precursor with a 4,4,8-trimethyl-17-furanylsteroid skeleton. All naturally occurring citrus limonoids contain a furan ring attached to the D-ring, at C-17, as well as oxygen containing functional groups at C-3, C-4, C-7, C-16 and C-17. The structural variations of limonoids found in Rutaceae are less than in Meliaceae and are generally limited to the modification of A and B rings, the limonoids of Meliaceae are more complex with very high degree of oxidation and rearrangement exhibited in the parent limonoid structure. To counter the problem of bitterness in citrus juice and products genetic engineering of citrus to maximize the formation of limonoid glucosides for reducing limonoid bitterness is the focus of recent and future research. Regarding the biological activities of limonoids the investigations are to be directed towards detailed characterization, quantification, and designing a simple as well as versatile synthetic route of apparently important limonoids. Extraction methods too should be optimized; evaluation and establishment of pharmaco-dynamic and kinetic principles, and structure activity relationships should be a key goal associated with limonoids so that they can be safely introduced in our arsenal of pharmaceuticals to safeguard the humanity from the wrath of disease and its discomfort.

Gualdani R, Cavalluzzi MM, Lentini G, Habtemariam S. The Chemistry and Pharmacology of Citrus Limonoids. Molecules. 2016 Nov 13;21(11):1530. doi: 10.3390/molecules21111530. 

Abstract. Citrus limonoids (CLs) are a group of highly oxygenated terpenoid secondary metabolites found mostly in the seeds, fruits and peel tissues of citrus fruits such as lemons, limes, oranges, pumellos, grapefruits, bergamots, and mandarins. Represented by limonin, the aglycones and glycosides of CLs have shown to display numerous pharmacological activities including anticancer, antimicrobial, antioxidant, antidiabetic and insecticidal among others. In this review, the chemistry and pharmacology of CLs are systematically scrutinised through the use of medicinal chemistry tools and structure-activity relationship approach. Synthetic derivatives and other structurally-related limonoids from other sources are include in the analysis. With the focus on literature in the past decade, the chemical classification of CLs, their physico-chemical properties as drugs, their biosynthesis and enzymatic modifications, possible ways of enhancing their biological activities through structural modifications, their ligand efficiency metrics and systematic graphical radar plot analysis to assess their developability as drugs are among those discussed in detail.

Tong YN, Guo J, Chen YF, Zhang GX. Antimicrobial limonoids from the seeds of Cipadessa cinerascensa. J Asian Nat Prod Res. 2022 Mar;24(3):238-244. doi: 10.1080/10286020.2021.1915996. 

Abstract. Phytochemical investigation on the 90% EtOH extract of the seeds of Cipadessa cinerascensa led to the isolation of three new limonoids, cinerascenoids A-C (1-3). Structural elucidation of all the compounds were performed by spectral methods such as 1 D and 2 D (1H-1H COSY, HMQC, and HMBC) NMR spectroscopy. All the limonoids were in vitro evaluated for their antimicrobial activities against six pathogenic microorganisms. Limonoids 1 and 2 exhibited some activities against three Gram negative bacteria with MIC values less than 60 μg/ml.

Youn I, Wu Z, Papa S, Burdette JE, Oyawaluja BO, Lee H, Che CT. Limonoids and other triterpenoids from Entandrophragma angolense. Fitoterapia. 2021 Apr;150:104846. doi: 10.1016/j.fitote.2021.104846. Epub 2021 Feb 12. PMID: 33588006; PMCID: PMC8318517.

Nagini S, Palrasu M, Bishayee A. Limonoids from neem (Azadirachta indica A. Juss.) are potential anticancer drug candidates. Med Res Rev. 2024 Mar;44(2):457-496. doi: 10.1002/med.21988. Epub 2023 Aug 17. PMID: 37589457.